Leki psychotropowe a ciąża. Prof. Samochowiec o korzyściach i ryzykach

• W wyniku analizy obowiązujących na świecie standardów, dyskusji i konsensusu ekspertów grupa robocza Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego opracowała rekomendacje dotyczące leczenia depresji, ChAD i zaburzeń nastroju u kobiet w ciąży, pacjentek z niepłodnością oraz doświadczających poronień. Wytyczne ukazały się w 2019 r. na łamach czasopisma „Psychiatria Polska”.
• Do momentu, w którym u płodu nie wytworzy się krążenie pępowinowe, co trwa ok. 2-4 tygodnie, a następnie w okresie embriogenezy (3-11 tydzień), ryzyko potencjalnego działania teratogennego leków jest najwyższe - mówi prof. Jerzy Samochowiec.
• Wskazaniem do włączenia farmakoterapii w okresie ciąży są zaburzenia nawracające z przebytymi lub obecnymi epizodami psychotycznymi, nasilonymi zaburzeniami łaknienia oraz tendencjami samobójczymi.

Badania epidemiologiczne potwierdzają wzrost przepisywania leków przeciwdepresyjnych w populacji kobiet w ciąży w okresie od lat 90. do lat 2000. Zgodnie z danymi Duńskiego Narodowego Rejestru Recept w latach 1997-2016 wynosił od 0,4 do 4,6 proc. Co więcej, 70 proc. pacjentek zrealizowało wystawione recepty.

Ryzyko uszkodzeń prenatalnych u matek leczących się psychiatrycznie

W oszacowaniu ryzyka ewentualnych uszkodzeń prenatalnych, jakie mogą dotknąć płód matki z diagnozą zaburzeń psychiatrycznych i leczącą się farmakologicznie, ważnym czynnikiem jest czas.

- Do momentu, w którym u płodu nie wytworzy się krążenie pępowinowe, co trwa ok. 2-4 tygodnie, a następnie w okresie embriogenezy (3-11 tydzień), ryzyko potencjalnego działania teratogennego leków jest najwyższe. Znaczące jest wówczas ryzyko obumarcia płodu i wad rozwojowych. Stąd najważniejszym z punktu widzenia praktyki klinicznej pozostaje kwestia tego, czy pacjentka z zaburzeniami psychicznymi, która przyjmuje leki, dopiero planuje ciążę, czy też może już jest w ciąży. Zdecydowanie częstszy jest ten drugi przypadek. Należy wówczas precyzyjnie określić tydzień ciąży. Jeśli mowa o ciąży powyżej 11 tygodnia, wówczas nasze działania mogą być już jedynie nakierowane na profilaktykę i zapobieganie nawrotom zaburzeń psychicznych. Wśród ewentualnych działań niepożądanych leków psychiatrycznych przyjmowanych przez pacjentki w 12-40 tygodniu ciąży wymienia się upośledzenie wzrastania płodu, a także większe ryzyko zaburzeń zachowania u dziecka na późniejszych etapach jego rozwoju – mówi prof. dr hab. n. med. Jerzy Samochowiec, kierownik Katedry i Kliniki Psychiatrii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Rośnie popularność ziół i wyciągów roślinnych w leczeniu zaburzeń psychicznych. Dr Woroń wylicza zagrożenia

Leki stosowane w terapii zaburzeń psychicznych mogą także wiązać się z działaniami niepożądanymi u noworodka w okresie po porodzie. Większość leków wykorzystywanych w terapii zaburzeń psychicznych jest zaklasyfikowana, zgodnie z przyjętym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków podziałem, do kategorii C i D. Oznacza to, że badania na zwierzętach ujawniły potencjalne i podwyższone ryzyko wad rozwojowych, ale brakuje oczywiście badań na ludziach, które mogłyby w sposób całkowity je potwierdzić lub wykluczyć. Większość danych ma charakter retrospektywny, co więcej, bywa zakłócana przez wiele zmiennych i niejednoznaczną metodologię tych badań. Jest to zresztą, jak zaznacza prof. Samochowiec, problem obserwowany nie tylko w psychiatrii: kobiety w ciąży oraz te w wieku reprodukcyjnym należą do najmniej reprezentowanych w badaniach klinicznych populacji.

Ogólne zasady stosowania leków psychotropowych w ciąży

Jak zwraca uwagę prof. Samochowiec, w przypadku ciąży u pacjentki z zaburzeniami psychicznymi należy w pierwszym kroku rozstrzygnąć, na ile manifestowane objawy są zagrażające jej życiu i dolegliwe, że przeważają nad ryzykiem ewentualnego uszkodzenia płodu – szczególnie jeśli mowa o farmakologii w I trymestrze.

- W sytuacji, gdy włączenie farmakoterapii jest niezbędne, należy wybrać lek dobrze znany, w schemacie monoterapii i najniższej skutecznej dawce, dzielonej w ciągu dnia w celu uniknięcia wysokiego stężenia we krwi. Nie powinniśmy sięgać po leki zaklasyfikowane do kategorii C lub D w pierwszym trymestrze. Warto rozważyć odstawienie tych leków na 2-3 tygodnie przed porodem, aby zapobiec występowaniu objawów odstawiennych u noworodka. Musimy mieć też na uwadze fakt, że fizjologia ciąży wpływa na farmakokinetykę leków. W jej przebiegu dochodzi do zwiększenia objętości osocza, co upośledza objętość dystrybucji i skraca okres półtrwania leku. Będzie to skutkowało tym, że ten sam preparat, podawany w tej samej dawce, będzie u kobiet w ciąży działał krócej. Wynika to m.in. ze zwiększenia pojemności wyrzutowej serca i przepływu krwi przez nerki oraz metabolizmu wątrobowego – wyjaśnia prof. Jerzy Samochowiec.

Co istotne, w III trymestrze ciąży dochodzi do spadku stężenia białek krwi: glikoprotein alfa1, a więc zwiększenia wolnej frakcji leków.

Kryteria doboru leków oraz metod terapeutycznych i prowadzenia leczenia

Co w sytuacji, gdy w gabinecie psychiatry pojawia się pacjentka pierwszorazowa w wieku rozrodczym, a diagnoza potwierdza konieczność włączenia w jej przypadku leków psychotropowych? Prof. Samochowiec podkreśla, że w takich wypadkach należy wykluczyć ciążę, a przed podjęciem leczenia rozważyć ewentualny szkodliwy wpływ leków na potencjalną ciążę i płód. Ze szczególną uwagą i ostrożnością psychiatra powinien potraktować wrażliwy okres pomiędzy 17 a 60 dniem ciąży – wtedy płód jest najbardziej podatny na toksyczne działanie leków. Jeśli ich włączenie jest konieczne, powinny być podawane w najmniejszej skutecznej dawce, dzielonej w ciągu dnia. Przy doborze schematu leczenia należy wziąć pod uwagę ciężkość przebiegu zaburzeń i ryzyko ich nawrotu, dane o bezpieczeństwie leków oraz zdolność pacjentki do znoszenia objawów.

- Od niemal 50 lat metodą znaną i stosowaną w leczeniu zaburzeń afektywnych o charakterze nawracającym są elektrowstrząsy. Do lat 90. uznawana ona była za metodę bezpieczną, obarczoną niewysokim ryzykiem powikłań położniczych i anestezjologicznych. Ostatni przegląd danych dokonanych przez Leikness i wsp. w 2015 r. wykazał jednak szereg efektów niepożądanych. Aktualne standardy rekomendują stosowanie elektrowstrząsów jedynie w przypadkach lekoopornych z objawami psychotycznymi i myślami samobójczymi – podkreśla prof. Samochowiec.

Jak mówi, wskazaniem do włączenia farmakoterapii w okresie ciąży są zaburzenia nawracające z przebytymi lub obecnymi epizodami psychotycznymi, nasilonymi zaburzeniami łaknienia oraz tendencjami samobójczymi. Na ile bezpieczne są zatem w przebiegu leczenia depresji trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)?

- Badania nie potwierdzają podwyższonego ryzyka poronień samoistnych ani wad wrodzonych u płodów matek stosujących TLPD. Problemem są jednak ich właściwości, m.in. wolniejszy metabolizm u noworodka, co może skutkować silniej wyrażonymi objawami antycholinergicznymi. W III trymestrze ciąży może dojść do redukcji poziomu TLPD o nawet 65 proc. Badania dzieci matek leczonych TLPD i SSRI nie wykazały jednak różnic w całkowitym IQ w porównaniu z grupą kontrolną – wskazuje prof. Samochowiec.

Ekspert przywołał również wyniki nielicznych badań i ich metaanliz opisujących bezpieczeństwo stosowania wenlafaksyny i duloksetyny. Żadne nie potwierdziły istotnego ryzyka poważnych wad rozwojowych. Także metaanaliza Gao i wsp. z 2018 r. obejmująca 29 badań kohortowych i 9 mln urodzeń (ekspozycja na SSRI na I trymestrze) potwierdziła, że ryzyko wad rozwojowych i wad serca było podobne jak w populacji ogólnej.

- Można więc pokusić się o wnioski, że wpływ leków na zdrowie matki i dziecka, przynajmniej tych z grupy TLPD, SSRI i SNRI, pozostaje niewielki. Im lepiej kontrolowane są zmienne zakłócające (np. używki, choroby somatyczne, otyłość czy niski status społeczno-ekonomiczny), tym mniejszy niekorzystny wpływ leków na płód. Co więcej, u nieleczonych kobiet z depresją występuje zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu i niskiej masy urodzeniowej dziecka – dodaje prof. Samochowiec.

Warto jednak dodać, że ekspozycja na leki SSRI może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych w późniejszym okresie życia dziecka, choć na wyniki badań potwierdzających tę hipotezę mogły mieć wpływ różnorodne zmienne zakłócające.

Leczenie zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u kobiet w ciąży

U pacjentek z chorobą afektywną-dwubiegunową występuje wysokie ryzyko depresji poporodowej oraz innych zaburzeń afektywnych w okresie poporodowym. W pracy przeglądowej Wesseloo i wsp. ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych w okresie po porodzie oszacowano na poziomie 35 proc. Analiza obejmowała 5700 porodów u 4023 pacjentek z ChAD.

- W przypadku zgłoszenia planów macierzyńskich przez pacjentkę warto rozważyć czasowe odstawienie litu i powrót do jego stosowania ok. 16-18 tyg. w dawce mniejszej o 20-30 proc. od tej wyjściowej. Niestety niższe dawki litu mogą okazać się nieskuteczne, natomiast wyższe zwiększają ryzyko wad układu krążenia u dziecka. Ze względu na mniejszy wpływ leków przeciwpsychotycznych niż normotymicznych na płód celowe jest rozważenie zmiany litu i walproinianów oraz karbamazepiny na kwetiapinę, aripiprazol, olanzapinę czy lamotryginę – mówi prof. Samochowiec.

Jak zaznacza ekspert, nie stwierdzono wyraźnego związku zażywania litu z niekorzystnymi skutkami neurorozwojowymi lub neurobehawioralnymi u potomstwa kobiet, które przyjmowały lek. Należy natomiast dodać, że u pacjentek, które przerwały stosowanie litu w ciąży i pozostawały w stabilnym stanie psychicznym przez 40 tygodni po jego odstawieniu, prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu w okresie od 41 do 64 tygodnia było trzykrotnie większe niż w porównywalnej grupie nie będącej w ciąży.

- Dane statystyczne i praktyka kliniczna potwierdzają, że nie należy w ciąży ani u kobiet w wieku reprodukcyjnym stosować kwasu walproinowego. Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych po ekspozycji prenatalnej na kwas walproinowy wynosi 10 proc. Dzieci z tej populacji są też narażone na trzykrotnie wyższe ryzyko zaburzeń autystycznych. Ogólne ryzyko wszelkich poważnych wad wrodzonych podczas stosowania monoterapii karbamazepiną szacuje się na poziomie 3-6 proc., jest ono zależne od wysokości dawki – wskazuje prof. Samochowiec.

Co z lekami przeciwpsychotycznymi? Jak dodaje prof. Samochowiec, badania przedkliniczne (na zwierzętach) nie potwierdziły związków pomiędzy ryzykiem poważnych wad rozwojowych a ekspozycją prenatalną na olanzapinę. Jednocześnie jednak wyższe dawki tego leku mogą być przyczyną zaburzeń masy urodzeniowej u dziecka. Badania potwierdziły też profil bezpieczeństwa kwetipiny i arypiprazolu – oba preparaty są dwoma najczęściej przepisywanymi kobietom w ciąży lekami przeciwpsychotycznymi w USA.

Na podstawie wykładu wygłoszonego podczas konferencji naukowo-szkoleniowej „Farmakoterapia, psychoterapia i rehabilitacja zaburzeń afektywnych”, która odbyła się w dniach 3-5 listopada 2022 r. w Krakowie.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Prof. Agata Szulc: nieleczona schizofrenia może skrócić życie nawet o kilkanaście lat