• Rozpowszechnienie zaburzeń depresyjnych w polskiej populacji szacuje się na od 3 do 5 procent, a w niektórych źródłach nawet 15 proc. Około 30 proc. chorych z tej populacji wykazuje cechy lekooporności.
• Szacuje się, że nawet 50 proc. chorych z zaburzeniami depresyjnymi jest leczonych nieprawidłowo i w sposób nieadekwatny do potrzeb.
• W większości przypadków każdy kolejny epizod depresji skutkuje postępującą degeneracją mózgu, jest zwykle dłuższy i ma cięższy przebieg. Stąd u wielu z chorych z czasem rozwija się oporność na leczenie indukowana nieprawidłową lub nieefektywną terapią.
• Sprzyja temu fakt, postępowanie w przebiegu zaburzeń depresyjnych to leczenie metodą prób i błędów. Jak zatem postępować z pacjentami zagrożonymi problemem lekooporności?

Dlaczego depresja lekooporna to zagadnienie tak istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej?

- Ryzykiem rozwoju oporności na leczenie zagrożona jest stosunkowo liczna populacja chorych. Depresja lekooporna wiąże się z poważnym upośledzeniem funkcjonowania poznawczego, zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób towarzyszących oraz ryzykiem zachowań samobójczych. (…) Część psychiatrów stoi nawet na stanowisku, że podobnie jak w przypadku ChaD i schizofreni, mechanizm rozwoju zaburzeń depresyjnych jest zbliżony do rozwoju choroby Alzheimera, a pojawienie się depresji to często zapowiedź późniejszego otępienia. Bez wątpienia należy też zwrócić uwagę na to, że depresja lekooporna zwiększa systemowe koszty opieki. Rozpowszechnienie zaburzeń depresyjnych w polskiej populacji szacuje się na od 3 do 5 procent, a w niektórych źródłach nawet 15 proc. Około 30 proc. chorych z tej populacji wykazuje cechy lekooporności. Jest to więc poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego – mówi prof. Agata Szulc, kierownik Kliniki Psychiatrycznej Wydziału Nauki o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Zasady stosowania leków przeciwpsychotycznych w iniekcjach o przedłużonym uwalnianiu (LAI)

Nie istnieje standardowa definicja depresji opornej na leczenie. Można ją zdefiniować jako niezadowalającą odpowiedź na co najmniej dwa leki przeciwdepresyjne z dwóch różnych klas, podawane w optymalnych dawkach przez wystarczająco długi czas. Jak zaznacza prof. Szulc, nie ma co do tego zgody w środowisku psychiatrów. Część z nich rozpoznaje oporność na leczenie dopiero po zastosowaniu preparatów z kilku różnych klas leków przeciwdepresyjnych, a nawet terapii elektrowstrząsowej.

Depresja lekooporna – duże wyzwanie dla zdrowia publicznego

- Osobiście skłaniam się do przyjęcia pierwszej zaproponowanej definicji. W mojej ocenie nie powinno się nadmiernie przeciągać prób poszukiwania skutecznej terapii, zanim wreszcie postawi się diagnozę lekooporności. Musimy bowiem pamiętać, że stosowane obecnie leki przeciwdepresyjne charakteryzują się wysoką, bo niemal 70-procentową skutecznością. Na weryfikację skuteczności włączonego leczenia wystarczy maksymalnie 8 tygodni. Jeśli już w dwa tygodnie po podaniu leku pacjent deklaruje choćby minimalną poprawę, to z dużym prawdopodobieństwem możemy się spodziewać, że leczenie przyniesie efekt terapeutyczny – zaznacza prof. Szulc.

Ekspertka zwraca uwagę, że coraz popularniejsze stają się badania genetyczne, które być może pozwolą ustalić metodę umożliwiającą w przyszłości dobierać leki w sposób bardziej celowany niż ma to miejsce obecnie.

- Nadal jednak to wczesna odpowiedź na lek jest najlepszym czynnikiem rokowniczym - dodaje.

Wśród pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD) znaczna grupa chorych nie uzyskuje początkowo ani później odpowiedzi na leczenie ani tym bardziej remisji, niezależnie od intensywności i adekwatności leczenia. Jest to zaburzenie określane jako difficult-to-treat depression. Jak mówi prof. Szulc, dla tych pacjentów kluczowe znaczenie mają długoterminowe strategie zarządzania chorobą, a szczególnym zainteresowaniem cieszą się metody zapewniające chorym trwałe korzyści.

Depresja: jak odróżnić lekooporność od pseudolekooporności?

Prof. Szulc zaznacza, że diagnoza depresji lekoopornej powinna być postawiona po dokładnej i spokojnej analizie stanu klinicznego pacjenta, uwzględniającej zarówno manifestowane objawy psychiczne, jak i ewentualne schorzenia współistniejące – oraz szereg innych czynników, które mogą indukować pseudolekooporność.

- W przypadku podejrzenia TRD powinniśmy zlecić pełen panel badań laboratoryjnych, które pozwolą wykluczyć m.in. częste w tej populacji pacjentów zaburzenia endokrynologiczne, np. chorobę Hashimoto. (…) Ponadto należy szczegółowo przeanalizować indywidualną historię pacjenta, a jednym z pierwszych kroków powinno być ponowne zweryfikowanie dotychczasowej strategii terapeutycznej, ze szczególnym uwzględnieniem realnej współpracy. Dziś dysponujemy już narzędziami pozwalającymi na sprawdzenie tego, na ile chory wykupuje zlecone przez nas leki, a po uzyskaniu jego zgody również leki zaordynowane przez innych specjalistów – zaleca prof. Szulc.

Jak dodaje, w przypadku depresji z objawami psychotycznymi o ciężkim przebiegu warto pamiętać o zwiększonym ryzyku dwubiegunowości.

Zanim stwierdzisz lekooporność:

• Oceń jeszcze raz aktualne leczenie;
• Zbyt małe dawki i brak współpracy to najczęstsza przyczyna pseudolekooporności;
• Sprawdź poziom leku we krwi, jeśli to możliwe;
• Diagnoza: zaburzenia afektywne dwubiegunowe?
• Diagnoza: przyjrzyj się objawom psychotycznym;
• Diagnoza: zaburzenie schizoafektywne i inne;
• Odpowiedź na leczenie: na ile jest częściowa, czy w ogóle jej nie ma?
• Sprawdź historię pacjenta;
• Problemy interpersonalne;
• Zaburzenia osobowości;
• Współwystępujące problemy somatyczne (np. zaburzenia endokrynologiczne, takie jak niedoczynność tarczycy, zespół Cushinga, parkinsonizm, anemia, infekcje oraz braki witaminowe i dietetyczne) i psychiczne oraz uzależnienia;
• Zaburzenia odżywania;
• PTSD;
• Ryzyko samobójstwa;
• Inne przyjmowane przez pacjenta leki;
• Czynniki organiczne;
• Współpraca;
• Motywacja pacjenta;
• Ocena na ile realne są oczekiwania psychiatry wobec ewentualnych efektów leczenia.

Co jeśli leczenie I linii zawiedzie? W ocenie prof. Szulc w takich wypadkach nie należy obawiać się zwiększenia dotychczas stosowanych dawek leków przeciwdepresyjnych lub wydłużenia czasu samego leczenia. Warto też ponownie zagłębić się w historię leczenia pacjenta - bo być może wcześniej stosowane leki przynosiły poprawę.

- Kolejnym krokiem jest zmiana leku na preparat z tej samej lub innej klasy oraz rozważenie zastosowania kombinacji dwóch leków przeciwdepresyjnych. Opcją pozostaje w takich wypadkach dołączenie innego leku, najczęściej przeciwpsychotycznego. Wśród metod zalecanych w terapii depresji lekoopornej rekomendacje zalecają także psychoterapię, elektrowstrząsy, techniki inwazyjne i neuromodulacyjne – mówi prof. Szulc.

Inne strategie w przebiegu TRD:

• Augumentacja lekami atypowymi;
• Zaakceptowane przez FDA w leczeniu MDD: arypiprazol, kwetiapina ER, brexipiprazol w połączeniu z lekami AD, olanzapina +fluoksetyna, (jedynie kombinacja olanzapina fluoksetyna jest zalecana w TRD, pozostałe rekomenduje się w terapii MMD w razie braku odpowiedzi na leczenie I linii);
• W przypadku ich zastosowania należy uwzględnić ryzyko potencjalnych działań ubocznych np. przyrostu wagi, sedacji, akatyzji.

Depresja lekooporna: duże nadzieje budzi neuromodulacja

Jak wskazuje prof. Szulc, w obszarze terapii depresji lekoopornej cały czas trwa poszukiwanie nowych, potencjalnie skutecznych strategii terapeutycznych. Spore nadzieje wiąże się w tym kontekście z neuromodulacją.

- W 2021 r. na łamach Journal Affective Disorders opisano opublikowano metaanalizę, w której uwzględniono wyniki uzyskane w ramach 49 badań z udziałem 2941 pacjentów z depresją lekooporną. Poza terapią elektrokonwulsyjną, skuteczna okazała się w ich przypadku powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS), priming TMS oraz obustronna TBS (stymulacja Theta Burst). Bl-Rtms wykazała wysoką akceptowalność, a obustronna TBS miała szansę być najskuteczniejszym środkiem neuromodulacji. Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna została w USA zarejestrowana przez FDA jako opcja w leczeniu depresji lekoopornej, która być może znajdzie się w koszyku świadczeń gwarantowanych dla polskich pacjentów – tłumaczy prof. Szulc.

W poszukiwaniu skutecznych metod leczenia badacze i klinicyści brali też pod uwagę techniki inwazyjne, takie jak głęboka stymulacja mózgu (DBS) oraz stymulacja nerwu błędnego (VNS). Dostępne wyniki badań nie potwierdziły jednak w sposób spójny i jednoznaczny ich skuteczności.

- Nie możemy zapominać o ECT, czyli terapii elektrowstrząsowej, choć młode pokolenie psychiatrów podchodzi do niej sceptycznie. Przy uwzględnieniu wszelkich związanych z nią działań niepożądanych, należy podkreślić, że to metoda skuteczna i w części przypadków ratująca życie. Wskaźnik odpowiedzi na ECT wynosi nawet 60-8- proc. Tak znacząca poprawa kliniczna może wiązać się ze wzrostem objętości mózgu, co wskazywałoby na efekty neurotroficzne tej metody – powiedziała ekspertka.

Dodała też, że metodą pomocniczą, szczególnie przy współistniejących zaburzeniach osobowości, pozostaje psychoterapia.

W rozważaniach nad terapią depresji lekoopornej, zaznacza prof. Szulc, nie sposób pominąć ketaminy. Prof. Szulc podkreśla, że w wielu kontrolowanych badaniach wykazano, że u 50-70 proc. pacjentów z TRD wykazuje odpowiedź kliniczną po pojedynczym 40-minutowym wlewie dożylnym ketaminy. Co więcej, w wielu kolejnych badaniach wykazano szybkie efekty przeciwdepresyjne ketaminy u pacjentów z TRD jedno i dwubiegunowej. Wyniki te zostały zweryfikowane w kilku metaanalizach, które potwierdzały silne działanie przeciwdepresyjne i znaczącą redukcję ryzyka zachowań samobójczych. Niestety, jak dodaje prof. Szulc, efekt terapeutyczny po podaniu pojedynczej dawki nie utrzymuje się w większości przypadków powyżej 1 tygodnia. Stąd włączenie powtarzalnych infuzji wydaje się zasadne i praktyczne. Inne niż dożylna drogi podawania leku prostszą i łatwiejszą w realizacji alternatywą.

Tekst na podstawie wykładu wygłoszonego podczas konferencji „Wyzwania psychiatrii”, która odbyła się w dniach 16-17 września 2022 roku.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Przeciwprzeniesienie i uwikłanie: niebanalne problemy w praktyce psychiatry