Znaczenie mikrobioty jelitowej w rozwoju raka jelita grubego

• Istnieje silna zależność między dysbiozą, czyli zaburzoną mikrobiotą jelitową, a zaburzeniami metabolicznymi i rakiem jelita grubego.

• Poza wiekiem, czynnikami ryzyka rozwoju raka jelita grubego są otyłość, cukrzyca typu 2, niealkoholowe stłuszczenie wątroby.

• Zaburzeniom tym towarzyszą przewlekły stan zapalny oraz insulinooporność — stany, w rozwoju których kluczową rolę odgrywa dysbioza.

• Znaczenie w rozwoju raka jelita grubego mogą mieć także lokalne bakterie bytujące w jelicie.

• Istnieje wiele metod modulacji mikrobioty, m.in. stosowanie prebiotyków i probiotyków, a nawet przeszczepienie mikrobioty jelitowej.

Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie, zwłaszcza w Europie Zachodniej, gdzie jest trzecim co do częstości występowania nowotworem u mężczyzn i drugim u kobiet.

– Podobnie jest w Polsce, gdzie rak jelita grubego to jedna z najczęstszych przyczyn zachorowania na nowotwory - trzecia u mężczyzn - po raku gruczołu krokowego i raku płuca, i druga u kobiet – po raku płuca – mówi dr hab. n. med. Wojciech Marlicz, specjalista chorób wewnętrznych i gastroenterologii z Katedry i Kliniki Gastroenterologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie.

Rak jelita grubego najczęściej dotyczy osób po 50. roku życia. W związku z tym wiek jest jednym z czynników ryzyka rozwoju tego nowotworu.

– Poza wiekiem czynnikami ryzyka rozwoju raka jelita grubego są otyłość, cukrzyca i inne zaburzenia metaboliczne, a co za tym idzie - wszystkie czynniki środowiskowe, które do nich prowadzą, m.in.: brak aktywności fizycznej, nieprawidłowa dieta czy spożywanie alkoholu – wymienia ekspert.

Zwraca uwagę, że powyższe czynniki środowiskowe niekorzystnie wpływają na mikrobiotę jelitową, powodując zaburzenie jej składu jakościowego i ilościowego, czyli dysbiozę. Okazuje się, że istnieje silna zależność między dysbiozą a zaburzeniami metabolicznymi i rakiem jelita grubego.

Rola mikrobioty jelitowej w organizmie

Jak wyjaśnia dr hab. Wojciech Marlicz, mikrobiota to zbiór wszystkich mikroorganizmów - bakterii, wirusów czy grzybów - które zasiedlają błonę śluzową przewodu pokarmowego. Z kolei zbiór genomu tych mikroorganizmów to mikrobiom.

– Mikrobiota jelitowa pełni kluczową rolę w organizmie. Bez tego ważnego “narządu” nie bylibyśmy w stanie funkcjonować – podkreśla gastroenterolog.

Wskazuje, że mikrobiota bierze udział nie tylko w trawieniu i fermentacji składników pokarmowych, lecz także m.in. w produkcji witamin i enzymów. Wchodzi również w skład tzw. bariery jelitowej.

– Bariera jelitowa jest bardzo dynamiczną strukturą, która znajduje się w całym przewodzie pokarmowym. Składają się na nią mikroorganizmy stanowiące mikrobiotę jelitową. Stymulują one komórki do produkcji śluzu, będącego warstwą ochronną układu pokarmowego. Poza mikroorganizmami jelitowymi na barierę jelitową składają się komórki nabłonka, układu krwionośnego, chłonnego, a także immunologicznego oraz nerwowego - w przewodzie pokarmowym są to głównie zakończenia nerwu błędnego – wyjaśnia dr hab. Wojciech Marlicz, precyzując, że sieć neuronów łączących centralny układ nerwowy z przewodem pokarmowym poprzez barierę jelitową to oś mózgowo-jelitowa. Bariera jelitowa wpływa więc na funkcjonowanie m.in. układu nerwowego.

Czynniki zaburzające ekosystem bakterii jelitowych

Specjalista zaznacza, że równowaga mikrobioty jelitowej jest zachowana, dopóki składa się na nią duża liczba różnorodnych mikroorganizmów, zarówno tych dobroczynnych, ochronnych, jak i patogennych. Jeśli jednak te ostatnie zaczynają dominować, dochodzi do dysbiozy.

– Czynnikami mogącymi do tego doprowadzić są przede wszystkim czynniki środowiskowe, takie jak dieta bogata w nasycone kwasy tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego, np. wieprzowinę, wołowinę, a także w konserwanty, cukier, np. w postaci słodzonych napojów, a uboga w warzywa i owoce – wymienia ekspert.

– Oczywiście, jeśli raz w miesiącu zjemy niezdrowy posiłek, nie będzie to miało długofalowych negatywnych konsekwencji. Natomiast jeśli jest to codzienna dieta, z biegiem lat może doprowadzić ona do rozwoju nowotworu. Proszę zwrócić uwagę, że rak jelita grubego zwykle nie rozwija się u 20-30-latków, tylko u osób powyżej 50. roku życia, choć obecnie obserwujemy wzrost zachorowalności u osób 40-45 plus - dodaje.

Do innych czynników rozregulowujących ekosystem bakterii jelitowych można zaliczyć nadużywanie alkoholu oraz palenie papierosów.

– Palenie papierosów zaburza zwłaszcza mikrobiotę jamy ustnej. Niektóre bakterie patogenne jamy ustnej mogą przemieszczać się do niższych pięter układu pokarmowego, gdzie wykazują niekorzystne działanie, w tym to kancerogenne. Klasycznym przykładem nowotworu, w rozwoju którego pewną rolę odgrywa zaburzona mikrobiota jamy ustnej, jest rak trzustki. Prawdopodobnie ma ona także znaczenie w rozwoju raka jelita grubego, choć nie ma mocnych dowodów naukowych na taką zależność – wyjaśnia dr hab. Wojciech Marlicz.

Do dysbiozy może przyczynić się także nadużywanie leków, np. antybiotyków, leków przeciwbólowych czy niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

– Zwraca się również uwagę na czynniki infekcyjne, wywołujące zakażenie przewodu pokarmowego. Dobrym przykładem jest patogenne działanie koronawirusa SARS-CoV-2, który również jest enteropatogenem istotnie zaburzającym mikrobiotę jelitową – mówi gastroenterolog.

Czy w związku z tym istnieje związek między COVID-19 a ryzykiem rozwoju raka jelita grubego?

– Tego jeszcze nie wiemy, ponieważ minęło zbyt mało czasu, aby taką zależność zaobserwować – wyjaśnia.

W ocenie eksperta niedocenianym czynnikiem mogącym przyczynić się do dysbiozy, jest przewlekły stres, który może „podpalać” stan zapalny. Na przykład u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit stres jest czynnikiem indukującym zaostrzenie choroby.

Dysbioza a zaburzenia metaboliczne i rak jelita grubego

– Gdy bariera jelitowa zostaje uszkodzona, dochodzi – mówiąc w dużym uproszczeniu – do zaburzenia jej szczelności, a dalej do przedostawania się niektórych niepożądanych substancji, takich jak antygeny czy metabolity bakterii, z jelita do krążenia ogólnoustrojowego. Następnie wywołują one przewlekły stan zapalny w różnych tkankach i narządach – wyjaśnia dr hab. Wojciech Marlicz.

W pierwszej kolejności niepożądane substancje przedostają się do układu wrotnego i do wątroby, co w konsekwencji prowadzi do stłuszczenia wątroby.

– W związku z tym choroba ta zawsze ma początek w jelitach i jest konsekwencją nieszczelnej bariery jelitowej. Jeśli wątroba jest przewlekle obciążana, wywołuje to aktywny stan zapalny, stłuszczenie wątroby, a następnie zapalenie wątroby – wymienia kolejne etapy choroby ekspert.

Precyzuje także, jakie niekorzystne działania wywołują antygeny czy metabolity bakterii w tkankach obwodowych.

– Po przedostaniu się metabolitów do tkanek obwodowych, np. tkanki tłuszczowej i tkanki mięśniowej, powstaje stan zapalny. „Przeładowanie” antygenami mobilizuje układ immunologiczny - makrofagi i monocyty - do „wyłapywania” tych substancji. Początkowo układ immunologiczny świetnie sobie z tym radzi i u zdrowych osób stan „przeciążenia” jest całkowicie odwracalny. Jeśli jednak trwa dłużej, utrwala się, co wywołuje zjawisko insulinooporności – wyjaśnia ekspert.

– Z kolei insulinooporność – kontynuuje – wiąże się ze zwiększoną produkcją insuliny, której normalna dawka nie wystarcza do metabolizowania glukozy, jak również ze zwiększonym wydzielaniem insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF-1 i IGF-2), co może powodować aktywację różnych szlaków nowotworowych.

To jeden z dwóch mechanizmów, w wyniku którego dysbioza może indukować proces nowotworowy. Znaczenie w rozwoju raka jelita grubego mogą mieć także lokalne bakterie bytujące w jelicie.

– W przebiegu dysbiozy dochodzi do nadaktywacji niektórych patogennych bakterii, które mogą działać niekorzystnie na komórki nabłonka, indukować nadmierną poliferację i zaburzać procesy eliminacji zmutowanych komórek z organizmu. Do takich bakterii zalicza się Fusobacterium nucleatum. Uważa się, że jej nadmierna ilość w jelicie grubym może indukować proces kancerogenezy. Co więcej, gdy dojdzie do rozwoju raka jelita grubego, Fusobacterium nucleatum może też inicjować odległe przerzuty nowotworu do innych narządów – mówi dr hab. Wojciech Marlicz.

Do innych bakterii, które mają znaczenie w rozwoju raka jelita grubego, należą bakterie z rodzaju Bacteroides oraz niektóre toksynotwórcze szczepy bakterii E.coli.

– Te Gram-ujemne bakterie wydzielają pewnego rodzaju lipopolisacharydy (LPS), które mają działanie prozapalne, oraz uszkadzają nabłonek i śródbłonek, przyczyniając się do procesu nowotworowego – mówi gastroenterolog.

Przesiewowa kolonoskopia dla osób z otyłością i zaburzeniami metabolicznymi już po 40. roku życia

Specjalista zwraca uwagę, że u osób zdrowych, o prawidłowej masie ciała, bez chorób towarzyszących, zaburzeń metabolicznych, ryzyko rozwoju raka jelita grubego powoli wzrasta po 50. roku życia.

– Jednak u osób z cukrzycą i otyłością ryzyko to zaczyna wzrastać 10 lat wcześniej. Oznacza to, że u osoby 45-letniej z cukrzycą, otyłością czy zespołem metabolicznym ryzyko rozwoju raka jelita grubego jest takie samo, jak u osoby po pięćdziesiątce bez tych czynników ryzyka – zauważa dr hab. Wojciech Marlicz.

– Szacuje się, że u omawianej grupy osób ryzyko rozwoju raka jelita grubego jest o 30 proc. większe niż u osób zdrowych – dodaje.

W związku z powyższym u osób z nieprawidłowym BMI i towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi zasadne jest rozpoczęcie skriningu raka jelita grubego znacznie wcześniej niż u osób zdrowych.

– Klasycznie profilaktyczną kolonoskopię wykonuje się po pięćdziesiątym roku życia. Jednak wiele towarzystw naukowych rekomenduje rozpoczęcie skriningu raka jelita grubego u osób po 45., a nawet po 40. roku życia. Otyłość i zaburzenia metaboliczne występują u znacznej części Polaków i wydaje się zasadne poddawanie temu badaniu coraz młodszych osób, co spotyka się z różną krytyką, bo niesie za sobą także implikacje ekonomiczne. Jeśli jednak odrzucilibyśmy aspekty finansowe, kolonoskopię powinniśmy zalecać u młodszej grupy wiekowej – przekonuje dr hab. Wojciech Marlicz.

CZYTAJ TEŻ: O efektywności kolonoskopii decyduje wysoka jakość badania

Test FIT pomaga wykryć raka jelita grubego. Może zwiększyć zgłaszalność na badania przesiewowe tego nowotworu

W jaki sposób modulować mikrobiotę jelitową?

Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju zaburzeń metabolicznych spowodowanych dysbiozą, a w dalszej kolejności raka jelita grubego, należy w odpowiedni sposób modulować zaburzoną mikrobiotę jelitową.

Dr hab. Wojciech Marlicz wskazuje, że przede wszystkim należy unikać czynników ją zaburzających. Zalecane jest więc unikanie alkoholu, palenia papierosów czy przyjmowania w nadmiarze leków. Należy także stosować zdrową dietę, bogatą w warzywa i owoce. Warto także być aktywnym fizycznie.

– Wykazano, że już codzienne półgodzinne spacery lub 2 godziny biegania w tygodniu zmniejszają ryzyko rozwoju choroby nowotworowej o co najmniej 40 proc. Regularna aktywność fizyczna jest więc najlepszym czynnikiem obniżającym ryzyko zachorowania na nowotwór – mówi ekspert.

– Pomocne są także wszelkiego rodzaju działania, które redukują poziom stresu - poza aktywnością fizyczną może to być joga, medytacja, a nawet słuchanie muzyki – wymienia.

Znaczenie w modulacji mikrobioty jelitowej mają także probiotyki i prebiotyki.

– Prebiotyki to przede wszystkim błonnik, głównie pochodzenia roślinnego, składnik pożywienia, który nie jest przyswajany w procesie trawienia. Prebiotyki stanowią źródło energii dla bakterii jelitowych, które, żywiąc się błonnikiem, wydzielają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Te z kolei działają stymulująco na wzrost komórek jelita – wyjaśnia gastroenterolog.

Natomiast probiotyki - kontynuuje - to dobroczynne bakterie, głównie Gram-dodatnie – bifidobakterie i pałeczki kwasu mlekowego. Możemy wyróżnić także psychobiotyki, czyli inaczej probiotyki, które pomagają niwelować objawy stresu, poprzez zmniejszenie poziomu kortyzolu czy zwiększeniu zawartości serotoniny w zakończeniach nerwowych.

– Należy jednak zaznaczyć, że nie każda bakteria fermentotwórcza, która jest zawarta w jogurcie, może być nazwana probiotykiem. Aby dana bakteria uzyskała status probiotyku, musi być żywą bakterią, a nie martwą, oraz zbadaną pod kątem efektywności klinicznej. Według definicji z 2001 r., probiotyki to żywe bakterie, które wykazują dobroczynny wpływ na zdrowie gospodarza. Działanie to powinno być udowodnione w co najmniej jednym badaniu klinicznym – zaznacza ekspert i dodaje, że warto także zwrócić uwagę na jakość probiotyków. Ich producenci powinni dbać o bezpieczeństwo, a także prowadzić badania nad kontrolą jakości i stabilnością.

Mechanizmy prewencyjnego działania probiotyków w przypadku raka jelita grubego

Prewencyjne działanie probiotyków w przypadku raka jelita grubego jest wielokierunkowe.

– Przyczyniają się one do zahamowania wzrostu bakterii patogennych, np. bakterii E. coli, Fusobacterium. Wzmacniają integralność bariery jelitowej, albo poprzez produkcję śluzu, albo poprzez stymulowanie niektórych receptorów komórkach jelita, które powodują, że komórki te stają się odporne na toksyczne działanie substancji wydzielanych przez bakterie Gram-ujemne. Probiotyki przyczyniają się również do zmiany pH w przewodzie pokarmowym, przez co bakterie patogenne nie są w stanie funkcjonować. Coraz więcej mówi się też o działaniu molekularnym probiotyków. Identyfikowane są szlaki, poprzez które bakterie probiotyczne mogą indukować receptory aktywujące molekuły mające działanie przeciwzapalne. Hamują więc proces zapalny, który sprzyja nowotworzeniu – wyjaśnia dr hab. Wojciech Marlicz

Wykazano, że cykliczne powtarzanie 2-3 miesięcznych kuracji z zastosowaniem probiotyków wzmacnia szczelność bariery jelitowej, ogranicza liczbę toksyn bakteryjnych w krążeniu, działa przeciwzapalnie, redukuje insulinooporność i działa antynowotworowo. Należy zaznaczyć, iż działanie probiotyków jest szczepozależne.

– Jednak należy podkreślić, że nadal najlepszym sposobem zapobiegania wystąpieniu raka jelita grubego jest kolonoskopia – badanie jelita grubego, podczas którego można potwierdzić lub wykluczyć obecność polipów, z których w przyszłości może rozwinąć się nowotwór, i usunąć te istniejące. Każda osoba, która skończy 50 lat powinna wykonać takie badanie – niezależnie od tego, czy ma objawy, czy nie. Z kolei u osób chorych na cukrzycę i mających zespół metaboliczny oraz osób z nowotworem jelita grubego wśród krewnych pierwszego stopnia - takie badanie powinno zostać wykonane już po 40. roku życia – zaznacza ekspert.

Przeszczepienie mikrobioty jelitowej

Dr hab. Wojciech Marlicz dodaje, że inną metodą modulacji może być procedura przeszczepienia mikroflory jelitowej, która ma ogromne znaczenie w leczeniu nawracających infekcji Clostridioides (wcześniej Clostridium). Należy zaznaczyć, iż obecnie najsilniejszym modyfikatorem mikrobioty jest jej „wymiana na nową” w procedurze transplantacji mikrobioty jelitowej (FMT).

Z niektórych doniesień wynika, że może także odgrywać rolę w zapobieganiu insulinooporności, jak również zmniejszać ryzyko raka jelita grubego.

– Transplantacja mikrobioty jelitowej jest niezwykle skuteczna, ale nie jest idealnym rozwiązaniem, ponieważ jest to silna interwencja medyczna, przeszczepienie biologicznego materiału, co niesie za sobą dużo ograniczeń i restrykcji. Jednak trwają prace, których celem jest dobieranie odpowiednich koktajli bakterii, zwłaszcza tych beztlenowych, które mają przypominać naturalne bakterie zawarte w przeszczepie i prawidłowo modulować mikrobiotę oraz odpowiedź immunologiczną. Z takich mieszanek można izolować metabolity pochodzenia bakteryjnego o działaniu antyzapalnym i podawać same produkty przemiany bakteryjnej w celu modulacji mikrobioty jelitowej – wyjaśnia dr hab. Wojciech Marlicz.

Zwraca uwagę, że przypadku przeszczepienia mikrobioty jelitowej istotna jest rola doboru dawcy.

– W tym przypadku mówimy o tzw. superdawcach. Nasz ośrodek współpracuje z firmą spin off pochodzącą z Kliniki Hematologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego – Human Biome Institute, która ma duże doświadczenie w stosowaniu tej terapii u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku w celu eradykacji bakterii antybiotykoopornych i modulacji układu odpornościowego do zwiększenia tolerancji na przeszczepiony szpik – mówi ekspert.

Zaproszeni dawcy muszą najpierw wypełnić ankiety, które są bardzo szczegółowe i mają na celu wyselekcjonowanie „dobrych” dawców. Osoby, które mają obciążony wywiad rodzinny w kierunku chorób nowotworowych, chorób metabolicznych, chorób psychicznych, są wykluczane z dalszego etapu.

– W ostatnim naborze ankiety wypełniło 700 osób, a tylko 160 z nich spełniło wstępne kryteria. Następnie osoby te są badane przez lekarza i później przechodzą ponad 70 badań krwi i kału, między innymi są badane pod kątem nosicielstwa różnych bakterii patogennych, wirusów. Wykonywane są też badania genetyczne. Ze 160 osób zostają 3-4 osoby, które kwalifikują się do bycia dawcą – wskazał dr hab. Wojciech Marlicz.

– Następnie - kontynuuje ekspert - materiał pobrany od dawcy musi być dokładnie scharakteryzowany, zbadany, zakodowany, opisany, poddany kolejnym procedurom testowym i ostatecznie przetworzony na zawiesinę bądź kapsułki. Taki materiał poddaje się kwarantannie, a jego dawcę po 2-3 miesiącach bada się ponownie w celu sprawdzenia, czy w międzyczasie nie rozwinęła się u niego choroba, o której nie było wiadomo w czasie oddawania materiału. Dopiero po bardzo szczegółowych analizach zwalnia się preparaty i można je wykorzystać do przeszczepu.

Gastroenterolog dodaje, że obecnie przeszczepienie mikrobioty jelitowej można wykonać za pomocą gastroskopu czy kolonoskopu podając specjalnie przygotowaną zawiesinę. Materiał można także zliofilizować, czyli wysuszać i podawać w postaci kapsułek. Liofilizacja odbija się jednak na jakości materiału. Dlatego materiał można również mrozić w niskich temperaturach z dodawaniem środków krioochronnych. Wówczas przeszczep podaje się w postaci mrożonych kapsułek, które połyka się jak kostki lodu. Rozpuszczają się one, jak wiemy z Human Biome Institute, dopiero w końcowym odcinku jelita grubego, dzięki specjalnej budowie podwójnych osłonek.

Modulacja zaburzonej mikrobioty jelitowej – nie tylko prewencja

Modulacja zaburzonej mikrobioty jelitowej może przyczynić się nie tylko do zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka jelita grubego, lecz także może być wsparciem w trakcie leczenia nowotworu.

– Obecność niektórych patologicznych bakterii, np. Fusobacterium nucleatum powoduje obniżenie skuteczności chemioterapii w raku jelita grubego albo wręcz powoduje, że nie działa ona wcale. Być może modulacja mikrobioty jelitowej za pomocą probiotyków i prebiotyków czy transplantacji mikrobioty jelitowej spowoduje, że będziemy potrafili zoptymalizować leczenie onkologiczne, jak również zapobiegać pewnym działaniom niepożądanym leków onkologicznych, takim jak: zapalenie jelit, biegunki. Z jednej strony modulacja mikrobioty jelitowej przyczyniłaby się do optymalizacji leczenia, a z drugiej – zapobiegałaby działaniom niepożądanym – podsumowuje ekspert.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Rak jelita grubego jest rozpoznawany u pół miliona Europejczyków rocznie. Umiera 240 tys.

Rak jelita grubego: stosowanie antybiotyków zwiększa ryzyko jego rozwoju