Jesteśmy bardzo zadowoleni z tego, że program w ogóle został wprowadzony. Wreszcie mamy ofertę dla pacjentów wysokiego ryzyka z rodzinną hipercholesterolemią, u których wcześniejsze leczenie nie pozwoliło na osiągnięcie celu terapeutycznego. Jednak na podstawie doświadczeń naszego ośrodka, ale też opinii kolegów z innych szpitali w Polsce, widzimy, że przy obecnie obowiązujących kryteriach jesteśmy w stanie włączyć do programu tylko 3-4 proc. pacjentów. A przewidywaliśmy, że weźmie w nim udział łączenie nawet 3-4 tys. osób w ciągu 3 lat. Teraz myślę, że skorzysta z niego maksymalnie 200 chorych.

Szacujemy, że w Polsce jest 140 tys. osób z hipercholesterolemią rodzinną, więc z innowacyjnego leczenia ma szansę skorzystać niewielki ułamek chorych. Dlatego, biorąc pod uwagę doświadczenia naszego środowiska i fakt, że drugi inhibitor PCSK9 — ewolokumab — ma być włączony do programu lekowego, chcemy wystąpić z apelem o zmianę progu granicznego -cholesterolu, który umożliwia włączenie pacjenta do tego programu. Dziś tą granicą jest wartość 160 mg/dl, natomiast zasadne jest obniżenie jej do poziomu 130 mg/dl lub niżej. Jeżeli pacjent z rodzinną hipercholesterolemią ma stężenie LDL-C w przedziale 70-160 mg/dl (a szczególnie 100-160 mg/dl), to nadal pozostaje chorym bardzo wysokiego ryzyka, miażdżyca w jego organizmie narasta. Z takim stężeniem -cholesterolu pacjent nie jest w 100 proc. chroniony. Inhibitory PCSK9 cechują się skutecznością sięgającą 60 proc. obniżenia stężenia LDL-C, zatem z ich pomocą jesteśmy w stanie osiągnąć cel terapeutyczny.

Jakie jeszcze zmiany w programie są zasadne, zdaniem klinicystów

Uwzględniając fakt, że skuteczność statyn możemy oceniać już po 8-12 tygodniach od ich zastosowania, a skuteczności ezetymibu po miesiącu, to de facto nie potrzeba aż 6 miesięcy, by móc myśleć o włączeniu pacjenta do programu lekowego z inhibitorem PCSK9. W zupełności wystarczyłyby 3 miesiące na ocenę skuteczności terapii skojarzonej. Nie mniej ważne jest zapewnienie szybkiej możliwości włączenia do programu pacjentów z całkowitą nietolerancją statyn. W takiej sytuacji leczenie inhibitorem PCSK9 powinno być zastosowane natychmiast. Taki pacjent nie ma innych opcji terapeutycznych, pozostaje mu LDL-afereza.

Na ten zabieg wielu chorych nie decyduje się ze względu na jego uciążliwość.
To prawda. Chory na hipercholesterolemię rodzinną to często osoba młoda, aktywna zawodowo. LDL-afereza wymaga pewnego reżimu, regularnych wizyt w szpitalu, często z dala od domu. To obniża jakość życia. W efekcie compliance dla tej terapii jest bardzo niskie. Dlatego uważam, że jeżeli z wywiadu wynika, iż pacjent nie toleruje jednej czy drugiej statyny, to należy zrobić wszystko, by jak najszybciej został włączony do leczenia inhibitorem PCSK9. Taki wniosek to nie jest wymysł akademicki, tylko konkluzja płynąca z codziennej praktyki.

A jak inhibitory PCSK9 zmieniły codzienną praktykę? Może przytoczyć pan przykład pacjenta, który odniósł spektakularne korzyści z nowego leczenia?

Takich historii mógłbym opowiedzieć wiele, ale jedna szczególnie przemawia do wyobraźni. Wśród naszych pacjentów jest 33-letni mężczyzna po dwóch zawałach. Leczenie zaczynaliśmy, gdy stężenie cholesterolu LDL wynosiło u niego 430 mg/dl. Do pierwszego OZW doszło, gdy tuż po 20. urodzinach mężczyzna zaczął regularnie biegać. Zaniepokoił go ból w klatce piersiowej. Był na tyle rozsądny, że niezwłocznie udał się do lekarza. Przeszedł angioplastykę w ośrodku, który nie miał doświadczenia w wykrywaniu i leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej. Choroba nie została u niego zdiagnozowana, poprzestano na zaleceniach zmiany stylu życia.

Po drugim OZW mężczyzna trafił do Warszawy, gdzie zaczęto leczenie statynami. W końcu pacjent trafił do naszego, łódzkiego ośrodka, a tu zastosowaliśmy leczenie skojarzone. Stężenie LDL-C utrzymywało się jednak nadal na poziomie 168-179, więc pacjent kwalifikował się do programu lekowego z inhibitorem PCSK9. I dopiero teraz stężenie LDL-C utrzymuje się na poziomie 64-62 mg/dl, czyli jest poniżej celu terapeutycznego. Pacjent czuje się bardzo dobrze, jest cały czas aktywny, natomiast my, lekarze, nie martwimy się o progresję miażdżycy u niego, bo prognozy są zupełnie inne, znacznie lepsze.

Wiemy z licznych badań, że przy wartościach LDL-C poniżej 70 mg/dl dochodzi do regresji blaszki miażdżycowej. Zmniejsza się ona, a do tego — dzięki narastającej kalcyfikacji — staje się stabilna. Jestem zwolennikiem ustalenia celu terapeutycznego zbliżonego do wyników badania ODYSSEY Outcomes, czyli osiągnięcia zakresu 25-50 mg/dl LDL-C.

Wspomniał pan badanie ODYSSEY Outcomes. Jakie są najważniejsze wnioski z niego płynące?

To badanie potwierdza, że inhibitory PCSK9 bardzo znamiennie redukują nie tylko stężenie LDL-C, ale wpływają także na twarde punkty końcowe. Co szczególnie istotne, w badaniu po raz pierwszy dowiedziono skuteczności alirokumabu na zmniejszenie śmiertelności ogólnej, co można m.in. łączyć z objęciem badaniem pacjentów o znacznie wyższym ryzyku sercowo-naczyniowym, niż we wcześniejszym badaniu FOURIER. Podawanie alirokumabu raz na 2 tygodnie wiązało się z istotnie niższym ryzykiem wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał niezakończony zgonem oraz konieczność hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, u pacjentów po wcześniej przebytym OZW. Mówiąc najkrócej: w badaniu ODDYSEY Outcomes dowiedziono, że stosując inhibitory PCSK9 możemy przedłużyć życie naszych pacjentów.

ZOBACZ TAKŻE: Hipercholesterolemia rodzinna - przypadki z praktyki klinicznej

OPINIE:

Do programu lekowego powinno być włączonych ok. 2 tys. pacjentów z FH

Prof. dr hab. n. med. Jarosław Kaźmierczak, kierownik Pracowni Elektrofizjologii Klinicznej Kliniki Kardiologii PUM SPSK nr 2, konsultant krajowy w dziedzinie kardiologii:

Obecnie do programu lekowego dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną mogą być włączani chorzy, którzy w skali DLCN osiągają więcej niż 8 pkt. Bardzo ważne jest to, że wykonanie badań genetycznych nie jest niezbędne. Stężenie cholesterolu LDL powinno u pacjenta przekraczać 160 mg/dl, pomimo leczenia maksymalnymi dawkami statyny co najmniej przez sześć miesięcy, w tym przez jeden miesiąc w skojarzeniu z ezetymibem.

W programie lekowym stosowany jest alirokumab, podawany co 14 dni podskórnie (150 mg) z maksymalną tolerowaną dawką statyny i z ezetymibem. Program jest prowadzony w 24 ośrodkach. W trzech województwach jeszcze go nie ma, ale wkrótce powinno się to zmienić. Szacuje się, że do programu lekowego powinno być włączonych ok. 2 tys. pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią.

Kryteria włączenia do programu są bardzo restrykcyjne. Widzimy potrzebę pewnych modyfikacji. Warunek dotyczący stężenia LDL-C powyżej 160 mg/dl powinien być zmieniony na 130 mg/dl. Z kolei czas leczenia statynami: co najmniej sześć miesięcy, w tym miesiąc w skojarzeniu z ezetymibem, proponujemy zmienić na trzy miesiące, w tym miesiąc z ezetymibem. Do programu powinni też mieć dostęp pacjenci z zerową tolerancją statyn. Będziemy postulowali wprowadzenie takich zmian. 

Hipercholesterolemia rodzinna to problem częstszy, niż się wydaje — występuje u jednej na 200-300 osób

Dr hab. n. med. Marlena Broncel, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi:

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HeFH) to dla lekarzy wyzwanie diagnostyczne i kliniczne. W dodatku jest chorobą częstszą, niż mogłoby się wydawać — występuje u jednej na 200-300 osób. HeFH długo nie daje objawów klinicznych, często wskazują na nią wysokie stężenia cholesterolu całkowitego (350-550 mg/dl) i LDL-C (200-400 mg/dl), przy prawidłowym stężeniu trójglicerydów.

Ryzyko sercowo-naczyniowe w tej grupie chorych jest aż 20 razy wyższe niż w populacji bez rodzinnej hipercholesterolemii. U nieleczonych pacjentów z HeFH choroba wieńcowa rozwija się z reguły przed ukończeniem 55 lat u mężczyzn i 60 lat u kobiet. U części pacjentów mogą wystąpić żółtaki ścięgien i rąbek rogówkowy przed 45. r.ż. Wskazówką dla lekarza powinien być także obciążający wywiad rodzinny u krewnych I stopnia w kierunku hipercholesterolemii rodzinnej i przedwczesne choroby układu sercowo-naczyniowego.

Bez wątpienia potrzebny jest w Polsce skryning w kierunku hipercholesterolemii rodzinnej. Ideałem byłby przesiew uniwersalny, najlepiej przed okresem dojrzewania, oparty na stężeniu LDL-C. W Holandii takim przesiewem objęto 6-latki, dzięki czemu diagnozowane były nie tylko dzieci, ale także ich stosunkowo młodzi rodzice, u których nie doszło jeszcze do powikłań sercowo-naczyniowych z powodu zaburzeń lipidowych.

Druga opcja to skryning celowany, obejmujący dorosłych z przedwczesną chorobą układu sercowo-naczyniowego (głównie wieńcową) oraz osoby z hipercholesterolemią w wywiadzie i obciążającym wywiadem rodzinnym przedwczesnej choroby s-n. To działania, które warto podjąć, bo konsekwencją nieleczenia HeFH jest skrócenie życia o 20-30 lat, natomiast farmakoterapia hipolipemizująca zmniejsza ryzyko zgonu o 40 proc. i wydłuża życie chorych o 10-30 lat. Jednak osiągnięcie celu terapii, jakim jest obniżenie stężenia LDL-C, jest bardzo trudne u chorych z HeFH. Doprowadzenie do wartości LDL-C poniżej 100 mg/dl udaje się zaledwie u 21 proc. chorych. Dlatego pacjenci i lekarze wiążą duże nadzieje z nowymi cząsteczkami, które okazały się skuteczne u osób z hipercholesterolemią rodzinną. Chodzi o inhibitory PCSK9, dzięki którym możliwa jest redukcja LDL-C o mniej więcej 60 proc.

Alirokumab może zmniejszyć ryzyko zgonu u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym

Prof. dr hab. n. med. Dariusz Dudek, kierownik II Oddziału Klinicznego Kardiologii oraz Interwencji Sercowo-Naczyniowych Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie:

W ubiegłym roku opublikowano w „The New England Journal of Medicine” wyniki badania ODYSSEY Outcomes z udziałem pacjentów po przebytym OZW, u których stężenie aterogennych lipoprotein pozostawało podwyższone, pomimo intensywnego leczenia statynami. Badanie wykazało, że ryzyko wystąpienia poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE) było niższe w grupie leczonej alirokumabem vs placebo (w tym przypadku placebo = statyna).

Ustalono pierwszorzędowe złożone punkty końcowe skuteczności (czas do pierwszego wystąpienia): zgon z powodu choroby wieńcowej, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar niedokrwienny zakończony bądź niezakończony zgonem lub niestabilna dusznica piersiowa wymagająca hospitalizacji. Wśród drugorzędowych punktów końcowych znalazł się zgon z dowolnej przyczyny. Badacze oceniający punkty końcowe nie wiedzieli, do której grupy byli przydzieleni pacjenci.

W grupie przyjmującej alirokumb zmarło łącznie 334 pacjentów (3,5 proc.), a w grupie placebo 392 (4,1 proc.). Bezwzględna korzyść ze stosowania alirokumabu pod względem MACE była największa, gdy początkowe stężenia LDL-C było ≥100 mg/dl, pomimo leczenia statynami. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach, z wyjątkiem miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia (3,8 proc. w grupie alirokumabu wobec 2,1 proc. w grupie placebo). Nie zaobserwowano, aby zastosowanie inhibitora PCSK9, czyli alirokumabu, i związane z nim niskie stężenie cholesterolu łączyły się z zaburzeniami neurokognitywnymi, o którym to związku ostatnio często się mówi.

Wnioski z badania ODYSSEY Outcomes są jednoznaczne. Alirokumab dodany do intensywnego leczenia statynami może prowadzić do zmniejszenia liczby zgonów po OZW, zwłaszcza gdy leczenie jest kontynuowane przez co najmniej 3 lata, a wyjściowa wartość LDL-C wynosi co najmniej 100 mg/dl. Po OZW ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (CV) nieprowadzących do zgonu i zgonów z przyczyn innych niż CV są powiązane. W związku z tym alirokumab, zmniejszając ryzyko incydentów CV nieprowadzących do zgonu, może przyczyniać się do mniejszej liczby zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe. Skutkuje to zmniejszeniem liczby zgonów z dowolnej przyczyny.

Dzięki wynikom badania ODYSSEY Outcomes, w Europie i Stanach Zjednoczonych zostały rozszerzone wskazania dla alirokumabu o prewencję wtórną dla chorych po OZW najwyższego ryzyka. 

Nowe leki pozwalają uniknąć LDL-aferezy

Prof. dr hab. n. med. Marcin Gruchała, kierownik I Katedry i Kliniki Kardiologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego: 

Dysponujemy dziś szerokimi możliwościami leczenia hipolipemizującego. Większość osób z hipercholesterolemią rodzinną może być skutecznie leczona statynami bądź połączeniem statyn z ezetymibem. Praktyka kliniczna pokazuje jednak, że ok. 10-15 proc. pacjentów leczonych w ten sposób w naszym ośrodku nadal ma LDL-C powyżej 160 mg/dl. Do niedawna mogliśmy tym chorym zaproponować jedynie LDL-aferezę. Zabieg prowadzi do skutecznego, ale nietrwałego obniżenia stężenia cholesterolu. Wykres wyników lipidogramów pacjentów leczonych tą metodą przypomina zęby piły: po zabiegu stężenie LDL-C istotnie się obniża, a kolejnych dniach drastycznie wzrasta do poziomu wyjściowego. Dletego zabieg musi być wykonywany regularnie co dwa tygodnie. Jest on bardzo uciążliwy dla pacjenta. Wymaga kilkugodzinnej hospitalizacji i wytworzenia przetoki tętniczo-żylnej jak do hemodializy.

Dzięki wprowadzonemu niedawno nowemu programowi lekowemu możemy części chorych na hipercholesterolemię rodzinną zaoferować leczenie inhibitorem PCSK9. O jego skuteczności świadczą m.in. wyniki badania ODDYSEY-ESCAPE , które było prowadzone w grupie pacjentów leczonych LDL-aferezą. Otrzymali oni alirokumab w dawce 150 mg, raz na dwa tygodnie. Bardzo istotne obniżenie stężenia LDL-C, pozwalające całkowicie uwolnić się od zabiegów aferezy, uzyskano u ponad 60 proc. pacjentów. Oznacza to dla nich powrót do normalnego życia rodzinnego i zawodowego. To ogromnie ważne. U kolejnych 15 proc. chorych udało się zredukować częstość zabiegów o trzy czwarte.