Ekspert o objawach negatywnych w schizofrenii. Bardziej narażeni są mężczyźni

Puls Medycyny: W jaki sposób definiujemy objawy negatywne w przebiegu schizofrenii?

Dr n. med. Paweł Wójciak: Pierwsze opisy obrazu klinicznego objawów negatywnych w przebiegu schizofrenii pojawiły się na przełomie XIX i XX wieku w pracach ojców współczesnej psychiatrii: Emila Kraepelina i Eugena Bleulera. Drugi z nich jako pierwszy opisał schizofrenię jako odrębną jednostkę chorobową. Obaj zwrócili uwagę, że do specyficznych dla schizofrenii objawów należą również te określające pewne deficyty o charakterze emocjonalnym, intelektualnym, społecznym czy interpersonalnym. Pojęcie objawów negatywnych weszło do użytku dopiero w latach 80. ubiegłego wieku, gdy pojawiły się koncepcje różnicujące objawy schizofrenii na pozytywne (określane też jako wytwórcze lub psychotyczne) i negatywne.

Na przestrzeni kolejnych lat temat objawów negatywnych oraz ich wpływu na rokowanie pacjentów został spopularyzowany wśród badaczy. W 2005 r. odbyło się międzynarodowe spotkanie psychiatrów specjalizujących się w badaniach nad tym zagadnieniem, podczas którego opracowano Consensus Development Conference on Negative Symptoms. Był on próbą podsumowania dotychczasowej wiedzy o objawach negatywnych w przebiegu schizofrenii. To wówczas zaproponowano uzgodnioną w eksperckim gronie definicję objawów negatywnych jako uszczuplenie zachowań i subiektywnych doświadczeń specyficznych dla danej grupy wiekowej i kręgu kulturowego.

Na jakim poziomie szacuje się częstość występowania objawów negatywnych w przebiegu schizofrenii?

Zdecydowanie częściej objawy negatywne występują u pacjentów po doświadczeniu pierwszego epizodu psychotycznego. Na podstawie danych z różnych publikacji ich częstość w tej populacji chorych szacuje się na poziomie 40-90 proc. To niepokojące statystyki, ponieważ przebieg dwóch pierwszych lat choroby ma duże znaczenie jako czynnik rokowniczy. W populacji osób chorych przewlekle, doświadczających kolejnych epizodów psychotycznych, częstość występowania objawów negatywnych spada do poziomu 20-40 proc.

Co wiemy o przyczynach objawów negatywnych oraz czynnikach wpływających na ich nasilenie?

Obecnie jedną z popularniejszych teorii wyjaśniających przyczyny schizofrenii jest hipoteza dopaminowa, wiążąca jej objawy wytwórcze z nadmierną aktywnością układu dopaminergicznego w obrębie struktur limbicznych. Najprościej rzecz ujmując, wydaje się, że zmniejszenie tejże aktywności w korze przedczołowej może być odpowiedzialne za powstawanie objawów negatywnych. Inne teorie wiążą objawy negatywne ze zmianami w strukturze mózgu, przede wszystkim z redukcją objętości kory przedczołowej i skroniowej. Istnieją publikacje, w których wykazano, że funkcjonalne badania obrazowe pacjentów z dominującymi objawami negatywnymi potwierdzają występowanie różnic w procesach metabolicznych w różnych obszarach mózgu w porównaniu z innymi chorymi. Źródeł choroby poszukuje się również m.in. nadaktywności układu glutaminergicznego, w przebytych infekcjach oraz czynnikach genetycznych.

Jednym ze zidentyfikowanych czynników ryzyka ciężkiego przebiegu schizofrenii z dominującymi objawami negatywnymi jest płeć męska. U mężczyzn objawy te pojawiają się w przebiegu choroby wcześniej, mają też bardziej nasilony przebieg i złożony obraz kliniczny. Niestety, trudniej też poddają się leczeniu.

Tymczasem w populacji kobiecej pierwsze sygnały choroby pojawiają się w późniejszym wieku, dzięki czemu pacjentki chorują już często w momencie, gdy uda im się zdobyć wykształcenie, zawodową niezależność i ustabilizować życie prywatne, co znacznie poprawia ich rokowanie, bo sprzyja utrzymywaniu sieci kontaktów społecznych. Ponadto u większości kobiet dominują objawy wytwórcze, te negatywne i neuropoznawcze zwykle są mniej nasilone. Nie potrafimy jeszcze wyjaśnić skąd bierze się ten dymorfizm płciowy, ale wydaje się, że istotnym czynnikiem protekcyjnym mogą być estrogeny. Hipotezę tę może potwierdzać fakt, iż kolejny wzrost zachorowań na schizofrenię odnotowuje się w populacji kobiet w wieku okołomenopauzalnym.

Jakie są cechy charakterystyczne objawów negatywnych?

Objawy negatywne – w odróżnieniu od wytwórczych o zmiennym obrazie klinicznym na przestrzeni lat - cechują się stabilnością, co więcej w wielu wypadkach ich obraz jest niecharakterystyczny, co znacznie utrudnia ich szybkie rozpoznanie. Pierwsze pół roku procesu chorobowego ma ogromne znaczenie dla skuteczności leczenia i dalszego rokowania. W przypadku schizofrenii objawy kliniczne bardzo często poprzedzają symptomy prodromalne, niestety bywają one trudne do wychwycenia. Wiele zależy tu od cech specyficznych dla danego środowiska rodzinnego i społecznego oraz jakości relacji między pacjentem i jego najbliższym otoczeniem. Objawy negatywne – jeśli już rozwiną się u danego chorego – często utrzymują się latami.

Współcześnie, zgodnie z ustaleniami konsensusu z 2005 r., wyróżniamy pięć objawów negatywnych podzielonych na dwie grupy. Pierwszą podgrupę stanowią zaburzenia emocji: alogia (zubożenie mowy, czyli zmniejszenie objętości i spontaniczności wypowiedzi skutkujące problemami z komunikacją) oraz bladość afektywna (obniżenie zewnętrznej ekspresji emocjonalnej, czyli zubożenie mimiki, ekspresji, gestykulacji). Do drugiej podgrupy objawów negatywnych zaliczamy zaburzenia motywacji: anhedonię (niemożność przeżywania przyjemności), asocjalność (wycofanie społeczne), awolicję (zanik woli, czyli zdolności do podejmowania działań i ich podtrzymywania).

Istotnym z punktu widzenia praktyki klinicznej jest podział objawów negatywnych na pierwotne i wtórne. Objawy negatywne pierwotne stanową integralną część procesu chorobowego, ich patogeneza ma idiopatyczny charakter. Cechują się stabilnym i przewlekłym obrazem klinicznym, są również oporne na leczenie z wykorzystaniem dostępnych dziś form oddziaływania terapeutycznego. Objawy negatywne pierwotne występują u 10 do 30 proc. pacjentów ze zdiagnozowaną schizofrenią.

Objawy negatywne wtórne nie wynikają bezpośrednio z patomechanizmu procesu chorobowego, ale są efektem innych współwystępujących symptomów i czynników. Ich pojawieniu się mogą sprzyjać pozostałe symptomy schizofrenii, przede wszystkim nasilone objawy psychotyczne, takie jak np. omamy czy deprywacja społeczna. Przykładowo, pacjent słyszy głosy, co sprawia, że staje się podejrzliwy wobec innych osób, na czym cierpią jego relacje z najbliższym otoczeniem. Wówczas nie będzie to objaw negatywny pierwotny w rozumieniu asocjalności, ale symptom wtórny będący następstwem psychozy. Czynnikiem spustowym wywołującym objawy negatywne wtórne mogą być też współtowarzysząca schizofrenii depresja i uzależnienia, lęk (psychotyczny lub nie) oraz efekty uboczne farmakoterapii. Przykładowo, pacjent leczony klasycznym neuroleptykiem manifestuje objawy pozapiramidowe: m.in. sztywność mięśniową, nie przejawia chęci do podejmowania jakichkolwiek aktywności. Może to nasunąć lekarzowi podejrzenie, że ma do czynienia z objawami negatywnymi pierwotnymi, ale w rzeczywistości są to następstwa długotrwałego przyjmowania przez chorego neuroleptyków. Czujność przy rozróżnianiu objawów negatywnych na pierwotne i wtórne jest niezwykle istotna, ma swoje konkretne implikacje kliniczne. Przyczyny objawów wtórnych są dobrze zdefiniowane, jeśli prawidłowo się je zidentyfikuje szansa na wdrożenie skutecznego postępowania terapeutycznego jest bardzo duża. To ważne, ponieważ objawy negatywne o wtórnym charakterze dotyczą nawet 50 proc. chorych. Przykładowo, obecność objawów pozapiramidowych może zredukować korekta schematu leczenia neuroleptycznego, deprywację społeczną można zminimalizować na różne sposoby aktywizując pacjenta, a jeśli chory przejawia symptomy depresyjne warto rozważyć włączenie terapii przeciwdepresyjnej.

Amerykański psychiatra William T. Carpenter zaproponował podział objawów negatywnych w przebiegu schizofrenii na te deficytowe (gdy symptomy mają charakter przewlekły, manifestują się podczas zaostrzeń objawów wytwórczych i w okresach pomiędzy epizodami psychotycznymi, przez co są trudne w leczeniu) oraz nie deficytowe, gdy nasilenie symptomów wiąże się z wystąpieniem pewnych czynników zewnętrznych. Warto w tym kontekście zauważyć, że w praktyce psychiatrzy wycofują się z rozróżniania dotychczas uznawanych typów schizofrenii. Zaczyna dominować podejście, zgodnie z którym sugeruje się na przykład różnicować schizofrenię na tę z dominującymi objawami negatywnymi i tę bez ich manifestacji.

W jaki sposób prawidłowo rozpoznać objawy negatywne i ocenić ich nasilenie?

Niestety, rozpoznanie objawów negatywnych nadal nastręcza psychiatrom wielu trudności. Wynika to m.in. z tego, że ich definicja i klasyfikacja była na przestrzeni lat modyfikowana, a ponadto badanie oceny stanu psychicznego zawsze obarczone jest ryzykiem subiektywizmu. W 2005 r., we wspomnianym już Consensus Development Conference on Negative Symptoms, zaproponowano nowe skale służące do oceny objawów negatywnych. Dziś psychiatrzy dysponują skalami I generacji, nieco starszymi narzędziami, które koncentrowały się na całościowej ocenie manifestowanych w przebiegu schizofrenii symptomów, nie tyle na objawach negatywnych. Przykładem może być bardzo popularna skala PANNS (Positive and Negative Syndrome Scale).

Wraz z rozwojem wiedzy dotyczącej objawów negatywnych opracowywano skale II generacji, uwzględniające definicję objawów negatywnych uzgodnioną w 2005 r. Wśród skal II generacji – służących wyłącznie do oceny objawów negatywnych - wyróżniamy te kliniczne, które umożliwiają psychiatrze uzyskanie informacji podczas zbierania wywiadu i rozmowy z chorym oraz skale samooceny. To drugie narzędzie budzi pewne kontrowersje, ponieważ część psychiatrów stoi na stanowisku, że pacjenci nie są w stanie samodzielnie dokonać obiektywnej oceny nasilenia swoich objawów. Warto tu jednak wspomnieć, że istnieją już wyniki badań, które takim twierdzeniom przeczą, wykazując na dużą korelację pomiędzy wynikami skal klinicznych i tych służących chorym do samooceny. Co więcej, zastosowanie narzędzi samooceny może sprzyjać osiągnięciu lepszego efektu terapeutycznego. Obecnie popularnymi skalami klinicznymi są Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms (CAINS) oraz The Brief Negative Symptom Scale (BNSS), a wśród skal służących do samooceny Self-evaluation of Negative Symptoms (SNS).

Kolejnym krokiem jest rozróżnienie objawów na te pierwotne i wtórne, w czym również mogą być pomocne różne skale np. SDS (Schedule for the Deficit Syndrome).

Dlaczego skuteczne leczenie objawów negatywnych pozostaje nadal wyzwaniem? Jakie jest rokowanie pacjentów z objawami negatywnymi?

Efektywna terapia schizofrenii z dominującymi objawami negatywnymi pozostaje piętą Achillesową współczesnej terapii. Podstawą optymalnego leczenia jest ustalenie właściwej strategii, a jej punktem wyjścia bez wątpienia powinno być jak najszybsze zidentyfikowanie objawów negatywnych i ich źródła. Rozpoznanie dodatkowych czynników spustowych objawów negatywnych wtórnych - takich jak obecność nasilonych symptomów psychotycznych, depresji, deprywacji społecznej czy objawów pozapiramidowych – pozwala na włączenie adekwatnego postępowania, które bardzo często przynosi terapeutyczny efekt.

Niestety, jeśli dominującym elementem procesu schizofrenicznego są objawy negatywne pierwotne, sytuacja będzie znacznie trudniejsza. Aktualnie dostępne leki przeciwpsychotyczne atypowe wykazują znaczącą skuteczność w redukcji objawów wytwórczych (ponieważ przyczyniają się do zmniejszenia aktywności układu dopaminergicznego w strukturach limbicznych) oraz objawów pozapiramidowych. Mogą więc okazać się skuteczne w leczeniu objawów negatywnych, ale tych o charakterze wtórnym. Niestety, żaden ze stosowanych aktualnie leków atypowych nie wykazał w porównaniu z innymi preparatami z tej grupy istotnie wyższej skuteczności w farmakoterapii negatywnych objawów pierwotnych. Istnieją jednak dane sugerujące, że neuroleptykami pierwszego wyboru powinny być amisulpryd, olanzapina i arypiprazol – taki schemat terapii przyjęło w swoich standardach Polskie Towarzystwo Psychiatryczne. Oczywiście, w zależności od potrzeb pacjenta należy modyfikować schemat terapii w oparciu o pozostałe dostępne neuroleptyki.

Co w sytuacji, gdy pacjent nie reaguje na leczenie mimo zastosowania co najmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych?

W takich wypadkach zaleca się rozważenie włączenia klozapiny , lub politerapii, czyli połączenia klozapiny z innym lekiem przeciwpsychotycznym lub włączenie kombinacji leku przeciwpsychotycznego z przecwidepresyjnym. Istnieją również terapie eksperymentalne, polegające np. na łączeniu leku przeciwpsychotycznego z przeciwzapalnym np. kwas acetylosalicylowy, celekoksyb, psychostymulującym (modafinil) lub memantyną, ale nadal są one stosunkowo rzadko stosowane, a ich efekty skąpo potwierdzone danymi. Pracę z pacjentem z dominującymi objawami negatywnymi może wspomóc psychoterapia poznawczo-behawioralna.

Wielkie nadzieje środowisko psychiatrów wiąże z nowymi lekami przeciwpsychotycznymi o nieco innym niż dotychczas wykorzystywane neuroleptyki mechanizmie działania. To selektywni agoniści receptorów dopaminowych (zwiększający aktywność układu dopaminergicznego w korze przedczołowej) oraz selektywni antagoniści receptorów serotoninergicznych 5-HT1A. Jednym z takich obiecujących preparatów, który zaczynamy stosować także w Polsce, jest kariprazyna. Warto tu od razu zastrzec, że potwierdzenie skuteczności leku będzie wymagało jeszcze przynajmniej kilku lat obserwacji na dużych grupach pacjentów.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Prof. Agata Szulc: nieleczona schizofrenia może skrócić życie nawet o kilkanaście lat

Na schizofrenię choruje w Polsce ponad 1200 dzieci. Mamy problem z wczesną diagnozą