Rak płuca a pembrolizumab. Crossover w badaniach KEYNOTE-189 i KEYNOTE-407 zaniżył skalę korzyści. Co mówią nowe dane?

Mija dekada od rewolucji, jaka dokonała się w leczeniu raka płuca dzięki immunoterapii. Na przestrzeni lat pojawiło się wiele badań klinicznych potwierdzających jej skuteczność. Dr hab. n. med. Izabela Chmielewska, specjalista onkologii klinicznej, adiunkt w Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, zaznacza jednak, że porównywanie wyników tych badań „jeden do jednego” nie jest zasadne.

- Każda rejestracja i refundacja nowej cząsteczki opiera się na wynikach badań klinicznych. Mimo to bezpośrednie porównywanie poszczególnych badań nie jest w pełni uzasadnione. Każde z nich charakteryzuje się inną populacją pacjentów, odmiennym rodzajem leczenia stosowanym w ramieniu kontrolnym, czy rożnymi punktami końcowymi oceny skuteczności. Z tego powodu do bezpośredniego zestawiania wyników takich terapii należy podchodzić z dużą ostrożnością – tłumaczy ekspertka.

Wskazuje przy tym, że skuteczność terapii onkologicznych najczęściej oparta jest na takich parametrach, jak czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival, PFS) oraz przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Szczególnie ten drugi wskaźnik jest kluczowy – także z punktu widzenia refundacji, gdyż to na nim w głównej mierze opierają się agencje oceniające leki:

- Należy jednak pamiętać, że czas całkowitego przeżycia zależy od wielu czynników, nie tylko od badanej linii leczenia. Istotny jest czas wdrożenia danej terapii oraz możliwość jej zastosowania po wystąpieniu progresji. Często mamy do czynienia z tzw. zjawiskiem crossover – pacjenci z ramienia kontrolnego, u których dochodzi do progresji choroby, przechodzą do grupy badanej, aby otrzymać nowy, testowany lek. Zdarza się wręcz, że agencje rejestracyjne zalecają umożliwienie takiego przejścia, aby zapewnić pacjentom dostęp do terapii.

Zjawisko crossover może zniekształcać wyniki badań klinicznych w onkologii

Przykładem takich badań są analizy KEYNOTE-189 i KEYNOTE-407, dotyczące oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania immunoterapii (pembrolizumabu) w połączeniu z chemioterapią jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z zaawansowanym, przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) – typem niepłaskonabłonkowym (KEYNOTE-189) i płaskonabłonkowym (KEYNOTE-407). W badaniach tych zastosowano mechanizm crossover, czyli przejście pacjentów z grupy kontrolnej, otrzymującej samą chemioterapię, do grupy z immunochemioterapią po progresji choroby.

- W badaniach porównujących połączenie pembrolizumabu z chemioterapią wobec samej chemioterapii – zarówno w raku płaskonabłonkowym, jak i niepłaskonabłonkowym – pacjenci z ramienia kontrolnego mieli możliwość zastosowania immunoterapii po progresji choroby. Z punktu widzenia chorych to niezwykle korzystne rozwiązanie, ponieważ osoby, u których doszło do progresji po samej chemioterapii, mogły skorzystać z nowoczesnego leczenia, co przyniosło u nich pożądany efekt – mówi dr hab. Izabela Chmielewska.

Jak zaznacza, przejście to spowodowało jednak lekkie zacieranie różnic w ocenie całkowitej skuteczności terapii:

- Późniejsze analizy pokazały, że po wykluczeniu pacjentów objętych crossover, rzeczywista korzyść z wczesnego zastosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią - w porównaniu do samej chemioterapii jest - jeszcze większa, niż wskazywały na to standardowe analizy populacji Intention-to-Treat (ITT).

Zwraca przy tym uwagę, że w przypadku obydwu badań ponad 50 proc. osób z grupy leczonej wyłącznie chemioterapią otrzymało immunoterapię po progresji – w badaniu KEYNOTE-189 był to 56,3 proc. pacjentów, a w badaniu badanie KEYNOTE-407współczynnik crossover wyniósł 53,7 proc.

- Tak wysoki odsetek miał bezpośredni wpływ na „spłaszczenie” różnic między krzywymi przeżycia w obu ramionach badania – podkreśla onkolog.

Nowe analizy: pembrolizumab działa lepiej niż wskazywały pierwotne dane

Pod koniec maja 2026 r. na łamach „Journal of Clinical Onckology” ukazała się nowa analiza* dla tych dwóch badań, w której - za pomocą zaawansowanych modeli statystycznych - dokonano korekty uwzględniającej zmianę sposobu leczenia.

- Nie wchodząc w zawiłości metodologiczne samych modeli statystycznych, pozwalają one oszacować wpływ leczenia zastosowanego po progresji na wynik końcowy. Wyniki tych analiz nie tylko potwierdzają wysoką skuteczność pembrolizumabu, ale wyraźnie wskazują, że jego wdrożenie w pierwszej linii leczenia ma kluczowe znaczenie. Mediana przeżycia całkowitego w grupie przyjmującej pembrolizumab nie zmieniła się, jednak po korekcie statystycznej wyniki w ramieniu kontrolnym okazały się gorsze niż w pierwotnych analizach. W konsekwencji różnica w skuteczności między samą chemioterapią a jej połączeniem z pembrolizumabem staje się jeszcze bardziej istotna, co dodatkowo utwierdza wiodącą rolę immunoterapii w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca – tłumaczy dr hab. Izabela Chmielewska.

Autorzy omawianej analizy zastosowali zaawansowane modele statystyczne, takie jak model TSE – Two-Stage Estimation oraz RPSFT – Rank-Preserving Structural Failure Time. Ekspertka wyjaśnia, dlaczego matematyczna korekta jest wiarygodna i oddaje biologiczną prawdę o leku:

- Wspomniane modele statystyczne pozwalają oszacować, jak wyglądałyby wyniki leczenia, gdyby pacjenci nie otrzymali skutecznego leku, jakim jest pembrolizumab, w drugiej linii, po progresji choroby. W praktyce symulują scenariusz, w którym chorym nie podano immunoterapii na dalszym etapie postępowania. Oczywiście jest to założenie czysto hipotetyczne i niesie za sobą pewne ryzyko błędu systematycznego (ang. risk of bias). Wiadomo, że pacjenci z ramienia kontrolnego, którzy mogli przejść do ramienia z immunoterapią, musieli spełnić określone kryteria kwalifikacji. Nie możemy więc założyć, że wszyscy chorzy mogliby otrzymać leczenie w drugiej linii. Mimo to analizy te jednoznacznie wskazują, że immunoterapia jest znacznie skuteczniejsza, kiedy zostaje wdrożona już w pierwszej linii, a wyniki z ramienia kontrolnego, bez opcji pembrolizumabu, byłby znacznie słabsze niż w pierwotnych zestawieniach.

Wpływ na pacjentów z niską ekspresją PD-L1

Nowa analiza pokazuje, że korzyść po skorygowaniu jest widoczna również u pacjentów z ujemną ekspresją PD-L1 (<1%). Czy to jednak ostateczny dowód na to, że wczesne zastosowanie immunochemioterapii w pierwszej linii ma kluczowe znaczenie, niezależnie od biomarkerów? Zdaniem onkolog, nie powinniśmy wysnuwać aż tak daleko idących wniosków.

- Ekspresja PD-L1, choć nie jest doskonałym biomarkerem predykcyjnym, pozostaje wskaźnikiem prawdopodobieństwa odpowiedzi na immunoterapię. Jednocześnie wyniki badań nad połączeniem pembrolizumabu z chemioterapią pokazują, że korzyść z takiego leczenia w pierwszej linii odnoszą pacjenci niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 – również chorzy z ekspresją poniżej 1%. Nie oznacza to jednak, że PD-L1 przestaje mieć znaczenie. Pokazuje raczej, że w przypadku immunochemioterapii jego niska ekspresja nie powinna być traktowana jako kryterium wykluczające możliwość odniesienia korzyści z leczenia – wyjaśnia.

Wnioski dla praktyki klinicznej

Zapytana o główny wniosek, który polski onkolog powinien wyciągnąć z omawianej analizy, dr hab. Izabela Chmielewska podsumowuje:

- Informacja, że pacjenci z grupy kontrolnej mieli możliwość otrzymania immunoterapii po progresji choroby jest kluczowa, a nie zawsze trafia do onkologów w pierwszych doniesieniach. To o tyle istotne, że w wielu innych badaniach klinicznych rzetelny crossover nie był dozwolony. Z tego powodu bezpośrednie porównywanie poszczególnych immunoterapeutyków między sobą nie jest uzasadnione. Przedstawione analizy w rzeczywistości jedynie umacniają ugruntowaną już pozycję pembrolizumabu w leczeniu raka płuca i dostarczają kolejnych dowodów na jego wysoką skuteczność.

Dodaje przy tym, że podobne analizy u chorych na raka płuca dotyczą nie tylko skojarzenia chemioterapii z pembrolizumabem, ale również pembrolizumabu w monoterapii.

- Efekt ten jest widoczny nie tylko w badaniach KEYNOTE-189 i KEYNOTE-407, ale także w badaniu KEYNOTE-024. Spójność wyników uzyskanych we wszystkich tych analizach dodatkowo podnosi ich wiarygodność – każda z nich wskazuje ten sam kierunek w kontekście zjawiska crossover oraz potwierdza wysoką skuteczność pembrolizumabu – podkreśla ekspertka.

* Impact on overall survival after adjusting for treatment crossover in first-line metastatic NSCLC trials for pembrolizumab plus chemotherapy, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8596

Historyczny przełom w diagnostyce raka płuca w Polsce. Od 1 października ruszają bezpłatne badania przesiewowe

Onkologia

1 października 2026 r. rusza ogólnopolski, bezpłatny program profilaktyki raka płuca, oferujący badania z wykorzystaniem niskodawkowej tomografii komputerowej (NDTK) bez skierowania. Dlaczego Polska bardzo potrzebowała...