Niepłodność u kobiet z PCOS: leczenie trzeba zacząć od zmiany stylu życia

• Zespół policystycznych jajników to najczęściej występująca endokrynopatia, która dotyka 8-13 proc. kobiet w wieku rozrodczym. PCOS wpływa negatywnie na funkcje rozrodcze, metaboliczne, psychologiczne kobiety.
• W przebiegu PCOS jednym z istotnych czynników mających wpływ na proces chorobowy jest tkanka tłuszczowa.
• Prof. Małgorzata Jerzak zaznacza, że jednym z pierwszych elementów leczenia pacjentek z zespołem policystycznych jajników powinna być modyfikacja stylu życia. Należy ją rozumieć jako interwencje żywieniowe, wprowadzenie regularnej aktywności fizycznej, a w uzasadnionych przypadkach redukcję masy ciała od 5 do 10 proc. w ciągu 6 miesięcy.
• Jednocześnie należy uświadomić pacjentce, że sama zmiana nawyków żywieniowych bez aktywności fizycznej nie poprawi wyników położniczych - podkreśla specjalistka.

Zgodnie z najnowszymi wynikami badań, zarówno eksperymentalnych, jak i translacyjnych, niepłodność u kobiet z zespołem policystycznych jajników wiąże się z nieprawidłową jakością komórki jajowej i receptywnością błony śluzowej macicy, zaburzonymi interakcjami zarodka z tą błoną oraz nieefektywną placentogenezą. Ma to związek z ogólnoustrojowym, przewlekłym stanem zapalnym małego stopnia i zmienioną aktywnością autonomicznego układu nerwowego.

Wnioski te mają swoje przełożenie na praktykę kliniczną: immunoterapia może mieć swoje zastosowanie w leczeniu PCOS, szczególnie w przypadkach określanych jako time sensitive (ang.). Powinna być jednak indywidualnie dobrana do zidentyfikowanych na etapie diagnostyki potrzeb pacjentki, a nie stosowana rutynowo.

Zaburzenia płodności są już chorobą cywilizacyjną

– Zespół policystycznych jajników to najczęściej występująca endokrynopatia, która dotyka 8-13 proc. kobiet w wieku rozrodczym. PCOS wpływa negatywnie na funkcje rozrodcze, metaboliczne, psychologiczne kobiety. W dobie pandemii COVID-19 warto dodać, że diagnoza zespołu policystycznych jajników wiąże się z większym ryzykiem zakażenia SARS-CoV-2 oraz cięższego przebiegu wywoływanej przez koronawirusa infekcji. Zaburzenia immunologiczne w tej populacji kobiet są więc w obecnej sytuacji epidemiologicznej niezmiernie istotne — tłumaczy prof. dr hab. n. med. Małgorzata Jerzak, specjalistka położnictwa i ginekologii, immunologii klinicznej oraz ginekologii onkologicznej.

Jak zaznacza ekspertka, różnorodne zaburzenia płodności stały się w ostatnich latach kolejną chorobą cywilizacyjną, czemu sprzyjają przemiany społeczno-obyczajowe oraz trendy demograficzne.

– Społeczeństwa krajów wysoko rozwiniętych starzeją się, a z rosnącym poziomem wykształcenia kobiecej populacji koreluje wyższy odsetek bezdzietności. Kobieta 40-letnia ma nawet o 50 proc. niższe szanse na uzyskanie ciąży niż 25-latka, co wiąże się ze spadkiem zarówno liczby, jak i jakości oocytów. Dziś coraz częściej rozpoznajemy więc tzw. niepłodność zależną od wieku — informuje prof. Jerzak.

Zaznacza, że takie pacjentki wymagają innego schematu diagnostyki i leczenia.

– Zgodnie ze standardami Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu (ARSM), kobieta, która ukończyła 35. rok życia, wymaga oceny płodności już po 6 miesiącach nieskutecznego starania się o dziecko. Ryzyko urodzenia córki, która w przyszłości będzie niepłodna, rośnie wraz z wiekiem matki. Prenatalna ekspozycja na androgeny warunkuje międzypokoleniową podatność na PCOS. Ponadto dzieci urodzone przez matki obarczone diagnozą tego zespołu wykazują większą podatność na infekcje, alergie i inne choroby wieku dziecięcego, czego dowiodły najnowsze badania w tym obszarze — dodaje profesor.

Rozpoznanie zespołu policystycznych jajników - wytyczne

Najczęściej w praktyce klinicznej w rozpoznaniu zespołu policystycznych jajników stosuje się kryteria rotterdamskie z 2003 roku. Zgodnie z tymi wytycznymi, diagnoza PCOS jest zasadna, gdy spełnione są dwa z poniższych trzech warunków:

• brak owulacji i/lub oligoowulacja;
• kliniczne i/lub biochemiczne cechy hiperandrogenizmu;
• ultrasonograficzne cechy PCOS (12 lub więcej pęcherzyków w jajniku o średnicy 2-9 mm i/lub powiększenie objętości jajnika >10 ml w jednym lub obydwu jajnikach oraz wykluczenie innych chorób związanych z hiperandrogenizmem, takich jak wrodzony lub nabyty przerost nadnerczy, zespół Cushinga, guzy wydzielające androgeny).

W 2018 r. opublikowano również australijskie kryteria dotyczące rozpoznawania PCOS, w których podkreślono rolę badań obrazowych. Jak zaznacza prof. Jerzak, USG w przebiegu diagnostyki zespołu należy stosować pomiędzy 3. a 5. dniem cyklu i jedynie u kobiet w wieku 8 lat < od menarche, ze względu na dużą częstość występowania jajników drobnopęcherzykowych w tym okresie życia.

ZOBACZ TAKŻE: Jak powinna przebiegać wstępna diagnostyka zaburzeń płodności [PRZYPADKI KLINICZNE]

Jaka forma badania jest zalecana w przypadku podejrzenia PCOS?

– Rekomendowane jest badanie USG przezpochwowe, jeżeli kobieta pozostaje aktywna seksualnie i akceptuje to badanie. Zaleca się stosowanie sondy dopochwowej o częstotliwości 8 MHz. Kryterium PCOS spełnia liczba pęcherzyków >20 w jajniku i/lub objętość jajnika >10 ml, wykluczając objętość ciałka żółtego, torbieli lub pęcherzyka dominującego. W badaniu przezbrzusznym najlepiej skupić się na objętości jajników ze względu na trudność oszacowania liczby pęcherzyków z wykorzystaniem tej metody — wyjaśnia specjalistka.

Jak dodaje, u pacjentek z nieregularnymi cyklami miesiączkowymi i hiperandrogenizmem wykonanie USG jajników nie jest konieczne do postawienia diagnozy PCOS. Bywa jednak przydatne w określeniu fenotypu schorzenia (Teede i wsp. International evidence-based guideline. Fertil Steril, 2018).

Otyłość bywa jednym z elementów obrazu klinicznego PCOS

Jak informuje prof. Jerzak, wyróżnia się odmienne grupy pacjentek z PCOS, które mają heterogenny charakter:

• grupa reprodukcyjna to kobiety z wysokim stężeniem LH i SHBG przy jednoczesnym niskim wskaźniku BMI; często są to nosicielki rzadkiego wariantu DENNDA1A;
• grupa metaboliczna obejmująca pacjentki o niskim stężeniu LH i SHBG, wysokim BMI oraz wysokim stężeniu insuliny i glukozy (Dapas i wsp., PLOS Medicine, 2020).

– Otyłość bywa jednym z elementów obrazu klinicznego PCOS, co wynika z epigenetyki schorzenia. Dominujące szlaki genetyczne ewoluowały w kierunku wzrostu tkanki tłuszczowej, co sprzyja spożywaniu przez te kobiety pokarmów wysokokalorycznych i magazynowaniu energii. Konsekwencją są wieloukładowe zaburzenia, powodujące przewlekły stan prozapalny powiązany m.in. dysfunkcjami układu rozrodczego: wzrostem odpowiedzi TH17/TH1, spadkiem Treg oraz wzrostem insulinooporności — tłumaczy prof. Jerzak.

Jak podkreśla, w przypadku pacjentek z otyłością (BMI >30) postępowanie terapeutyczne polegające wyłącznie na modyfikacji stylu życia, z pominięciem farmakoterapii, ma bardzo niskie szanse powodzenia.

– W przebiegu PCOS jednym z istotnych czynników mających wpływ na proces chorobowy jest tkanka tłuszczowa. Wisceralna tkanka tłuszczowa może powodować odpowiedź zapalną poprzez wzmożoną produkcję cytokin zapalnych i rekrutację komórek układu immunologicznego. W ten sposób dochodzi do przewlekłego stanu zapalnego. Niemniej jednak przyczyny rozwoju PCOS pozostają nieznane, a co za tym idzie nie dysponujemy właśnie przyczynowym leczeniem w tym zakresie. Sugerowanym mechanizmem jest upośledzona na skutek insulinooporności funkcja mitochondriów. W tym kontekście podkreśla się też rolę wolnych rodników tlenowych oraz cytokin odpowiedzialnych za przewlekły stan zapalny — uzupełnia prof. Jerzak.

Patomechanizm utraty ciąży a aktywność fizyczna

Wysokie stężenia androgenów, specyficzne dla pacjentek z PCOS, zaburzają receptywność endometrium, co — jak zaznacza ekspertka — ma szczególne znaczenie u kobiet doświadczających poronień nawracających.

– Chodzi o zmianę ekspresji białek związanych z rozwojem endometrium i implantacją, wpływającą na procesy inwazji, migracji i proliferacji. Androgeny zwiększają też ekspresję cytokin prozapalnych w endometrium. Patomechanizm utraty ciąży, a więc nawracających niepowodzeń implantacji, poronień nawracających, porodu przedwczesnego i stanu przedrzucawkowego, wynika właśnie z braku równowagi TH1/TH2/TH17 i Treg. Są też pacjentki z niskimi stężeniami TNF-alfa. Wydaje się, że w ich przypadku immunostymulacja, np. szczepienia przeciwko grypie czy SARS-CoV-2, mogą wiązać się ze zwiększoną szansą na uzyskanie ciąży — wskazuje ekspertka. Zwraca uwagę, że „miejscem, w którym rozwija się przewlekły stan zapalny, jest wiotka tkanka tłuszczowa ramienia, bicepsu i tricepsu oraz okolicy międzyłopatkowej, core i międzypowięziowej uda. To właśnie w tych obszarach naszego organizmu dochodzi do wyrzutu prozapalnych cytokin odpowiedzialnych za rozwój PCOS — wylicza prof. Jerzak, dodając że to aktywność fizyczna pozostaje najskuteczniejszą strategią przeciwzapalną.

Regularny wysiłek fizyczny może hamować wrażliwość na insulinę właśnie poprzez hamowanie TNF-alfa.

– Ponadto korekta składu ciała pośrednio działa przeciwzapalnie. Należy pamiętać, że stężenie ADP i TNF-alfa negatywnie wpływa na przebieg ciąży, zwiększając ryzyko cukrzycy typu 2 
i cukrzycy w ciąży. Co więcej, aktywność fizyczna obniża stężenia PAI-1, co z kolei redukuje stężenie TNF-alfa, a w konsekwencji także glukozy — opisuje proces prof. Jerzak.

Zespół policystycznych jajników - etapy postępowania terapeutycznego

Prof. Małgorzata Jerzak zaznacza, że jednym z pierwszych elementów leczenia pacjentek z zespołem policystycznych jajników powinna być modyfikacja stylu życia. Należy ją rozumieć jako interwencje żywieniowe, wprowadzenie regularnej aktywności fizycznej, a w uzasadnionych przypadkach redukcję masy ciała od 5 do 10 proc. w ciągu 6 miesięcy. Jednocześnie należy uświadomić pacjentce, że sama zmiana nawyków żywieniowych bez aktywności fizycznej nie poprawi wyników położniczych.

– W terapii niepłodności współistniejącej z PCOS leczeniem I rzutu pozostaje modyfikacja stylu życia w połączeniu z indukcją owulacji środkami doustnymi (preferowany jest tu letrozol). Dalszym etapem może być zastosowanie gonadotropin lub elektrokauteryzacja jajników. W przypadku cykli bezowulacyjnych można rozważyć podanie gonadotropin już w pierwszej linii leczenia. Lekiem wartym uwagi, uwzględnionym także jako możliwa terapia I rzutu w PCOS, jest metformina. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego może ona być stosowania do 12. tygodnia ciąży. Metformina ma również mechanizm immunologiczny: wpływa na wzrost rekrutacji komórek Treg — podkreśla prof. Jerzak.

Jeśli wcześniejsze próby indukcji owulacji okazały się nieskuteczne, a zidentyfikowano także inne wskazania, zaleca się jako postępowanie III rzutu, w tym możliwa jest kwalifikacja do zapłodnienia pozaustrojowego. W III linii leczenia rekomenduje się też włączenie np. agonistów receptora GLP-1 lub rozważenie operacji bariatrycznej.

Oprac. Emilia Grzela

Na podstawie wykładu wygłoszonego podczas konferencji Fundacji Pomoc dla Płodności „Niepłodność w praktyce lekarskiej”, która odbyła się 5 listopada 2022 r.

POLECAMY TAKŻE: Niepłodność: ekspert o tym, jak powinna wyglądać pełna diagnostyka [PODCAST]