Nowoczesne immunoterapie zmieniają podejście do leczenia chłoniaka grudkowego

O KIM MOWA

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos jest specjalistą w dziedzinie hematologii, kierownikiem Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezesem Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów.

Jakie są kluczowe wyzwania terapeutyczne i organizacyjne w związku z rosnącą liczbą pacjentów hematoonkologicznych w Polsce?

Starzejące się społeczeństwo, coraz lepsza diagnostyka oraz znacząca poprawa skuteczności leczenia sprawiają, że liczba pacjentów z nowotworami układu mieloidalnego i limfoidalnego systematycznie rośnie. Już teraz obserwujemy wyraźny wzrost, a prognozy wskazują, że w kolejnych latach chorych będzie nadal przybywać. To z kolei wywiera coraz większą presję na oddziały hematologiczne. Od kilku lat w wielu ośrodkach funkcjonują oddziały dzienne, które pozwalają na prowadzenie terapii bez konieczności pozostawianiach chorych na noc. Obecnie jednak to rozwiązanie okazuje się niewystarczające, zwłaszcza wobec wyzwań związanych ze starzeniem się populacji i rosnącą liczbą pacjentów.

Kierunek, w którym musimy podążać, to rozwój ambulatoryjnej opieki specjalistycznej, szczególnie poradni hematologicznych. W Polsce działa ok. 50 oddziałów i klinik hematologicznych, przy których funkcjonują poradnie hematologiczne. Dodatkowo istnieje ponad 100 poradni specjalistycznych niezwiązanych bezpośrednio z ośrodkami hematologicznymi. To właśnie one powinny stać się kluczem do dalszego rozwoju systemu - wspierać nowoczesne leczenie i diagnostykę pacjentów.

Dla Narodowego Funduszu Zdrowia oznacza to konieczność zmian w kontraktowaniu świadczeń, w tym rozszerzenia dostępności, m.in. do tzw. katalogu chemioterapii (obejmującego także leki immunologiczne). Kluczowe znaczenie mają również programy lekowe, które gwarantują dostęp do innowacyjnych terapii. Wymaga to jednak aktualizacji zapisów programów, tak aby możliwe było prowadzenie terapii w trybie ambulatoryjnym, z wykorzystaniem leków doustnych czy podskórnych. Przyszłość - a właściwie już teraźniejszość - to zdecydowane wzmocnienie ambulatoryjnej opieki specjalistycznej.

To wszystko wpisuje się w koncepcję „odwracania piramidy świadczeń”, czyli przenoszenia powszechnych procedur jak najbliżej miejsca zamieszkania pacjenta, z zapewnieniem szerokiej dostępności. Hematologia jest dziedziną, która idealnie wpisuje się w ten model, zwłaszcza że dynamiczny rozwój farmakoterapii sprawia, iż wiele nowoczesnych leków można bezpiecznie stosować w trybie ambulatoryjnym.

Wśród nowotworów układu chłonnego istotną grupę stanowią chłoniaki niehodgkinowskie, m.in. chłoniak grudkowy. Co go charakteryzuje?

W obrębie chłoniaków niehodgkinowskich wyróżniamy dwie główne grupy: chłoniaki agresywne, o szybkim przebiegu, oraz indolentne, czyli przewlekłe. Do tej drugiej grupy należy chłoniak grudkowy, który jest jednym z najczęściej występujących chłoniaków indolentnych.

Różnica kliniczna jest wyraźna - chłoniaki agresywne wymagają szybkiego leczenia, które często może doprowadzić do całkowitego wyleczenia. W przypadku chłoniaka grudkowego choroba ma charakter przewlekły i nawracający. Leczenie rozpoczynamy dopiero wtedy, gdy jest ona aktywna i spełnia określone kryteria. Niestety, nie mówimy tutaj o pełnym wyleczeniu, ponieważ możliwe są jej nawroty, niekiedy nawet bardzo późne.

Choroba rozwija się przede wszystkim w węzłach chłonnych. Typowe objawy to powiększone, twarde, niebolesne węzły chłonne w nietypowych lokalizacjach, często asymetryczne. Ważnym sygnałem alarmowym są także objawy ogólne: niezamierzona utrata masy ciała powyżej 10 proc. w ciągu sześciu miesięcy, nocne, zlewne poty, zmuszające pacjenta do zmiany odzieży czy pościeli, gorączki niewyjaśnionego pochodzenia, osłabienie, nawracające infekcje, a także świąd skóry.

Jakie badania wykonuje się w diagnostyce chłoniaka grudkowego?

Podstawą rozpoznania jest zawsze badanie histopatologiczne pobranego węzła chłonnego. Analiza immunohistochemiczna pozwala na potwierdzenie charakterystycznych cech nowotworu. U większości pacjentów stwierdza się również charakterystyczną translokację t(14;18), a nowoczesne badania genetyczne odgrywają coraz większą rolę w diagnostyce.

Jakie schematy leczenia są stosowane u pacjentów z nowo rozpoznanym chłoniakiem grudkowym?

Przebieg kliniczny chłoniaka grudkowego sprawia, że leczenie podejmujemy tylko u pacjentów spełniających określone kryteria aktywności choroby (m.in. kryteria GELF). W pierwszej linii najczęściej stosujemy immunochemioterapię z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych, takich jak obinutuzumab, a następnie leczenie podtrzymujące. Niestety, u części pacjentów dochodzi do nawrotu w ciągu dwóch lat od rozpoczęcia terapii - ta grupa ma szczególnie niekorzystne rokowanie i wymaga alternatywnych opcji terapeutycznych.

W kolejnych liniach leczenia coraz większe znaczenie odgrywają nowoczesne immunoterapie. W przypadku trzeciego nawrotu dla pacjentów są już dostępne przeciwciała dwuswoiste (bispecyficzne, BsA) oraz technologia CAR-T. W Polsce terapia CAR-T w chłoniaku grudkowym nie jest jeszcze refundowana. Obecnie dostępny jest jeden z preparatów przeciwciał dwuswoistych, a drugi - podawany podskórnie - oczekuje na refundację. To właśnie z tą grupą terapeutyczną wiążemy duże nadzieje, traktując ją jako nowoczesną opcję, stosowaną po dwóch wcześniejszych liniach leczenia.

Czy to oznacza, że po dwóch liniach leczenia pacjent może być kwalifikowany do tej immunoterapii?

Zgodnie z zaleceniami opartymi na badaniach rejestracyjnych, jest to terapia, która wykazuje przewagę nad wszystkimi innymi opcjami. W tym momencie pacjenta nie kierujemy już do kolejnej chemioterapii, ponieważ wiemy, że jej skuteczność będzie ograniczona. Stosujemy wyłącznie terapie immunologiczne: CAR-T albo przeciwciała dwuswoiste. W Polsce w praktyce klinicznej realnie dostępne są właśnie przeciwciała dwuswoiste.

Dostępność tej opcji zawsze będzie większa niż technologii CAR-T, która wymaga skomplikowanej logistyki oraz certyfikacji ośrodków. Obecnie w Polsce jest 15 ośrodków certyfikowanych do terapii CAR-T, natomiast przeciwciała dwuswoiste można podawać w ramach programu lekowego aż w 50 ośrodkach. Jest to więc zdecydowanie bardziej dostępna procedura. Dodatkowym atutem jest gotowa postać leku - nie trzeba czekać na jego przygotowanie, tylko można go podać pacjentowi od razu, jeśli wymaga leczenia.

Dlaczego pacjenci, u których dochodzi do progresji w ciągu 24 miesięcy od zakończenia pierwszej linii leczenia, wymagają innego podejścia terapeutycznego?

U tych chorych obserwujemy bardziej agresywny przebieg choroby oraz znacznie gorszą odpowiedź na kolejne linie immunochemioterapii. Dlatego w ich przypadku wcześniej rozważaliśmy także kwalifikację do procedur przeszczepowych, które są jednak ograniczone chociażby z uwagi na wiek pacjentów w momencie rozpoznania chłoniaka grudkowego. Właśnie dlatego dla tej grupy chorych poszukujemy nowych opcji terapeutycznych. I tutaj terapie immunologiczne niezwiązane z chemioterapią wykazują bardzo duży potencjał.

Jak wygląda skuteczność i bezpieczeństwo tej immunoterapii?

Dane z badań rejestracyjnych wskazują, że odsetek odpowiedzi na terapię przekracza 80 proc., a u wielu pacjentów udaje się uzyskać długotrwałą kontrolę choroby. Profil działań niepożądanych jest charakterystyczny dla immunoterapii - obejmuje zespół uwalniania cytokin czy powikłania neurologiczne, które jednak zwykle występują na początku terapii i są łagodne lub umiarkowane. Zastosowanie immunoterapii wymaga doświadczonego personelu, dlatego pierwsze podania odbywają się w warunkach szpitalnych. Po osiągnięciu dawki docelowej możliwe jest jednak kontynuowanie terapii w trybie jednodniowym, a docelowo - ambulatoryjnym.

Oprócz działań immunologicznych, występują również typowe powikłania hematologiczne, takie jak cytopenie czy zwiększona podatność na infekcje. Trzeba jednak podkreślić, że w bilansie korzyści i ryzyka w kontekście skuteczności przewaga jest po stronie korzyści.

Jakie znaczenie w leczeniu chłoniaka grudkowego mają najnowsze wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2025?

Zalecenia NCCN są aktualizowane bardzo często i odzwierciedlają wyniki najnowszych badań klinicznych, w tym badań rejestracyjnych. Tegoroczne wytyczne rekomendują przeciwciała dwuswoiste jako preferowaną opcję terapeutyczną u pacjentów po dwóch liniach leczenia. W Polsce dostępność terapii jest uzależniona od programów lekowych.

Obecnie program lekowy obejmuje możliwość leczenia mosunetuzumabem - przeciwciałem dwuswoistym stosowanym po dwóch liniach terapii, które również zostało wskazane jako opcja preferowana. Natomiast epkorytamab - lek podawany podskórnie - znajduje się w procesie refundacyjnym. To pokazuje, że cała grupa przeciwciał dwuswoistych jest postrzegana jako preferowana strategia terapeutyczna ze względu na wysoką skuteczność.

Epkorytamab znalazł się na tegorocznej liście TOP10 Hemato, obejmującej najbardziej potrzebne terapie. Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Lista TOP10 Hemato 2025 to ranking tworzony przez Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów. Powstaje na podstawie głosowania ekspertów, którzy wskazują, jakie terapie są najbardziej pożądane z punktu widzenia praktyki klinicznej i potrzeb pacjentów. Fakt, że epkorytamab znalazł się w tym zestawieniu, pokazuje, iż jego refundacja nie jest kwestią marketingową ani działaniem podmiotu odpowiedzialnego, lecz realną potrzebą środowiska medycznego. To wyraźny sygnał, że w opinii ekspertów ta terapia stanowiłaby bardzo przydatną i oczekiwaną opcję leczenia.

Epkorytamab wyróżnia się wygodną formą podskórnego podania, co stanowi dodatkową korzyść z punktu widzenia pacjenta i lekarza. Spodziewamy się, że decyzja refundacyjna będzie analogiczna do wcześniejszych - podobnie jak w przypadku chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, gdzie najpierw dostępny był glofitamab, a następnie uzupełniono opcje o epkorytamab.

Warto podkreślić, że wprowadzenie dodatkowej opcji terapeutycznej w tej samej linii leczenia nie zwiększa liczby pacjentów objętych terapią, a więc nie generuje dodatkowych kosztów dla budżetu. Z tego względu dopuszczenie kolejnej opcji wydaje się bardzo prawdopodobne i jako środowisko hematologów mamy nadzieję na pozytywne zakończenie procesu refundacyjnego.

Czy wdrożenie nowoczesnych terapii podskórnych może poprawić sytuację pacjentów?

Zdecydowanie tak. Dostępność terapii podskórnych oznacza większą wygodę dla pacjentów, szersze możliwości organizacyjne oraz mniejsze obciążenie ośrodków hematologicznych. Co istotne, Ministerstwo Zdrowia z dużą uwagą analizuje potrzeby zgłaszane przez środowisko eksperckie - nawet 80 proc. terapii z poprzednich edycji listy TOP10 zostało już refundowanych. Możemy więc z optymizmem patrzeć w przyszłość i liczyć, że także ta opcja terapeutyczna zostanie wkrótce udostępniona polskim pacjentom.

Rozmawiała Anna Rogala