Chorzy na raka nerki zyskali kolejne opcje leczenia systemowego

O korzyściach terapeutycznych, płynących z tych zmian, rozmawiamy z onkologiem klinicznym dr. hab. n. med. Jakubem Żołnierkiem.

Majowa lista refundacyjna rozszerza opcje terapeutyczne w programie B.10. Które zmiany uważa pan za najistotniejsze dla chorych na zaawansowanego raka nerki?

Najważniejsze zmiany w programie lekowym dotyczą wprowadzenia nowych opcji terapeutycznych dla chorych na zaawansowanego raka nerki oraz rozszerzenia wskazań do stosowania dostępnych już w programie terapii lekowych. Nowa terapia, która pojawiła się w programie, to połączenie ipilimumabu z niwolumabem. Jest to kombinacja leków immunokompetentnych, która jest już z powodzeniem stosowana w innych nowotworach zaawansowanych.

Połączenie niwolumabu z ipilimumabem to I linia leczenia zaawansowanego raka nerki u pacjentów o pośrednim lub niekorzystnym rokowaniu. Wprowadzenie tej kombinacji do programu lekowego jest dużym krokiem naprzód, ponieważ wspomniana immunoterapia wykazuje skuteczność także w grupie pacjentów o niekorzystnym rokowaniu. Dotychczas w programie lekowym nie mieliśmy dostępnej refundowanej opcji terapeutycznej, która wykazywałaby tak znaczącą skuteczność w grupie chorych o niekorzystnym rokowaniu. Mogliśmy stosować u nich jedynie temsirolimus, którego skuteczność nie była zadowalająca. Ponadto ten lek jest podawany dożylnie, co wpływa na jakość życia pacjentów. Wykazuje również wysoką toksyczność.

Wprowadzenie immunoterapii nowej generacji we wspomnianym schemacie znakomicie rozszerza nasze możliwości terapeutyczne. Leczenie w schemacie niwolumab + ipilimumab daje przede wszystkim nadspodziewanie wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi — obserwujemy zmniejszenie masy nowotworu u kilkudziesięciu procent pacjentów poddawanych terapii. Pierwotna oporność na leczenie występuje zaledwie u ok. 20 proc. chorych, u kilkudziesięciu procent jest możliwe uzyskanie częściowej remisji choroby, a odpowiedzi na leczenie trwają długo.

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w przypadku omawianego schematu terapeutycznego wynosi ponad 20 miesięcy. Czas przeżycia całkowitego chorych jest kilkukrotnie dłuższy niż w przypadku temsirolimusu, który dotychczas był jedyną stosowaną opcją terapii w grupie chorych o niekorzystnym rokowaniu. Trzeba jednak podkreślić, że połączenia niwolumabu z ipilimumabem nie możemy stosować u wszystkich pacjentów, którym dedykowane jest to leczenie, z powodu wysokiej jego toksyczności. Przede wszystkim ipilimumab, który wchodzi w skład omawianego schematu terapeutycznego, jest lekiem powodującym wiele działań niepożądanych o typie uszkodzeń wątroby. Może dawać także powikłania jelitowe w postaci biegunek oraz uczucie osłabienia i zmęczenia. Z pewnością nie sprawdzi się u wszystkich leczonych przez nas chorych.

Zdecydowano również o rozszerzeniu wskazań do stosowania terapii już dostępnej w programie B.10...

Tak, drugą wartościową zmianą w programie lekowym jest poszerzenie wskazań do stosowania dla kabozantynibu i umożliwienie podawania tego leku w I linii leczenia również w grupie pacjentów o pośrednim i niekorzystnym rokowaniu. Jest to lek, który w porównaniu do sunitynibu — dotychczasowego standardu postępowania także w tej grupie pacjentów — daje o wiele wyższy odsetek pozytywnych odpowiedzi i znacząco, o kilkadziesiąt procent wydłuża czas do progresji choroby.

W badaniu klinicznym CABOSUN, na podstawie wyników którego dokonano rejestracji kabozantynibu w I linii leczenia zaawansowanego raka nerki, nie stwierdzono różnic pomiędzy kabozantynibem i sunitynibem w odniesieniu do czasu całkowitego przeżycia chorych. Ale konstrukcja wspomnianego badania nie była nastawiona na porównywanie tego parametru. W badaniu skupiono się na wykazaniu, który z wymienionych leków będzie skuteczniejszy w hamowaniu progresji choroby nowotworowej i zdecydowanie lepsze wyniki w tym zakresie osiągnął kabozantynib.

Kabozantynib to bardzo wartościowa opcja terapii, szczególnie dla chorych, u których nie można zastosować immunoterapii, np. z powodu współistniejących schorzeń autoimmunologicznych, zaawansowanego wieku, powyżej 75. r.ż. Dostępne od maja w programie lekowym B.10 opcje terapii systemowej będą się świetnie uzupełniały, co pozwoli nam leczyć skutecznie znacznie liczniejszą grupę chorych niż dotychczas. Dużym rozczarowaniem, jeśli chodzi o zmiany w programie lekowym B.10, jest brak decyzji Ministerstwa Zdrowia o refundacji połączenia pembrolizumabu i aksytynibu, które oferuje możliwość łącznego stosowania immunoterapii i terapii antyangiogennej.

Zmiany w dużej mierze dotyczą dostępu do leków w I linii terapii systemowej. Dlaczego to tak istotne, aby właśnie ta linia leczenia była odpowiednio zaopatrzona?

Jest to istotne, ponieważ wiemy o tym, iż odsetek pacjentów, którzy przechodzą do kolejnych linii leczenia systemowego spada wykładniczo. Na podstawie naszych obserwacji zakładamy, że po niepowodzeniu I linii leczenia, II linię możemy zastosować u ok. 50-60 proc. chorych, III linię natomiast u ok. 20-30 proc. Stąd też istnieje założenie, które mówi o tym, że najskuteczniejsze opcje leczenia należy podawać w I linii. Zależy nam, aby pacjenci otrzymywali jak najefektywniejsze leczenie w I linii, gdy ich stan ogólny jest najlepszy, wówczas są oni w stanie lepiej poradzić sobie także z działaniami niepożądanymi leczenia. Stosując terapie najbardziej efektywne, możemy w znaczący sposób ograniczyć rozwój procesu nowotworowego. Najczęściej niemożność włączenia chorego do kolejnej linii terapii nie wynika z działań niepożądanych, wywołanych uprzednio stosowanym leczeniem, ale z postępu procesu nowotworowego, który znacząco pogarsza stan pacjenta.

Wielokrotnie na łamach „Pulsu Medycyny” podnosiliśmy kwestię ograniczonych możliwości leczenia sekwencyjnego chorych na zaawansowanego raka nerki. Czy po obecnych zmianach w programie lekowym B.10 możliwości stosowania tych terapii będą szersze?

Myślę, że te możliwości będą podobne. Warto jednak zauważyć, że dzięki majowym zmianom w programie lekowym pojawia się możliwość refundacji połączenia kabozantynibu i niwolumabu w III linii leczenia. Dotychczas program lekowy przewidywał prowadzenie terapii u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki jedynie w dwóch liniach. Nasze doświadczenia pokazują jednak, że istnieje dość liczna grupa chorych, którzy mogą przyjąć także trzecią linię leczenia. A zastosowanie wspomnianej terapii przynosi istotną korzyść dla stanu pacjenta. Nowe możliwości leczenia w programie cieszą klinicystów i pacjentów, bo kiedy uświadomimy sobie, że dzięki temu nawet kilkaset chorych rocznie zyskuje dostęp do kolejnej refundowanej linii terapii, widzimy że są to zmiany istotne i potrzebne.

Poszerzono wskazania do stosowania kabozantynibu. Jaki jest mechanizm jego działania?

Kabozantynib w nowym programie lekowym może być stosowany w I linii leczenia systemowego w grupie chorych o pośrednim i niekorzystnym rokowaniu. W II linii leczenia będziemy mogli go wprowadzić po niepowodzeniu wcześniejszych, natomiast w III linii, po sekwencji dwóch terapii zastosowanych uprzednio, które okazały się nieskuteczne.

Kabozantynib to rzeczywiście lek multipotencjalny, ponieważ ma specyficzny mechanizm działania. Tak jak sunitynib i pazopanib jest nieselektywnym inhibitorem kinaz tyrozynowych, ale jest lekiem nowej generacji. Kabozantynib, oprócz działania antyangiogennego, hamującego tworzenie się nowych naczyń odżywczych dla guza pierwotnego i guzów przerzutowych raka nerki, działa również na dwie bardzo istotne kinazy — C-MED oraz AXL — które odpowiadają za agresywny przebieg choroby nowotworowej wywodzącej się z raka nerki.

Geny dla tych kinaz u chorych na zaawansowanego raka nerki mogą być pierwotnie uszkodzone wyjściowo, wówczas rozpoznanie wstępne u pacjenta stawiane jest już na etapie rozsiewu choroby nowotworowej. Kinazy te również mogą stać się nadreaktywne przez nasze działanie, wyindukowane stosowaniem sunitynibu czy pazopanibu. Taka nadreaktywność kinaz jest mechanizmem „ucieczki” raka nerki spod kontroli zastosowanych leków. Podanie kabozantynibu w takiej sytuacji klinicznej może przełamać oporność na sunitynib czy pazopanib. Mechanizm ten tłumaczy wysoką aktywność kabozantynibu na różnych etapach terapii, także po zastosowaniu immunoterapii, np. w postaci niwolumabu w I linii leczenia.

Kabozantynib stosuje się także w II i III linii leczenia. Jaką skuteczność wykazuje na tym etapie terapii?

W przypadku II i III linii leczenia skuteczność kabozantynibu należy omówić łącznie, ponieważ dane na ten temat pochodzą z jednego badania klinicznego III fazy o akronimie METEOR. Wykorzystano w nim kabozantynib w populacji chorych, którzy otrzymali wcześniej jedną lub dwie linie systemowego leczenia przeciwnowotworowego raka nerki, lecz choroba pomimo to u nich postępowała. W badaniu METEOR kabozantynib został porównany z ewerolimusem, standardowo wówczas stosowanym w leczeniu chorych na zaawansowanego raka nerki.

Wyniki badania pokazały, że kabozantynib był lekiem o wiele bardziej efektywnym od ewerolimusu w odniesieniu do odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie, który różnił się o kilkanaście procent. W przypadku kabozantynibu wynosił on 17-20 proc., w przypadku ewerolimusu 2-5 proc. Korzyść ze stosowania kaboznatynibu osiągnięto także w zakresie czasu do progresji choroby nowotworowej (PFS) oraz czasu całkowitego przeżycia chorych (OS). Tak dobre wyniki dla ocenianych punktów końcowych badania są dość spektakularnym zjawiskiem i praktycznie niespotykanym, szczególnie w przypadku raka nerki.

Korzyści ze stosowania kabozantynibu były szczególnie silnie wyrażone w przypadku II linii leczenia chorych na zaawansowanego raka nerki o niekorzystnym i pośrednim rokowaniu, ale były też klinicznie istotne w III linii leczenia. Wobec przytoczonych danych pochodzących z badania METEOR, dotyczących skuteczności kabozantynibu, lek ten posiada rejestrację zarówno w II, jak i w III linii leczenia sekwencyjnego rozsianego raka nerki.

Obecne zmiany w programie lekowym B.10 są odpowiedzią na najpilniejsze potrzeby chorych na zaawansowanego raka nerki. Czy są schematy leczenia jeszcze niedostępne dla tych pacjentów?

W programie lekowym B.10, pomimo ostatnich zmian, brakuje nam dostępu do jeszcze kilku opcji terapii sekwencyjnych, które moglibyśmy stosować w I linii, np. aksytynibu z awelumabem czy kabozantynibu z niwolumabem. Dlaczego istotna jest refundacja obu tych terapii? Ponieważ profil ich toksyczności jest nieco różny i stąd ich dostępność może odpowiadać na potrzeby różnych grup pacjentów.

Refundacja połączenia kabozantynibu z niwolumabem pozwoliłaby na stosowanie tych dwóch, najbardziej aktywnych leków, już w I linii terapii systemowej u chorych, u których mamy do czynienia z zaawansowaną chorobą nowotworową o agresywnym przebiegu. W takie sytuacji klinicznej, aby otrzymać najlepszą odpowiedź na leczenie, powinniśmy zadziałać bardzo silnym połączeniem lekowym, aby doprowadzić do zniszczenia jak największej liczby komórek nowotworowych.

Innym problemem, który dotychczas także identyfikowaliśmy w przypadku leczenia zaawansowanego raka nerki, była konieczność usuwania guza pierwotnego w chorobie rozsianej przed rozpoczęciem terapii systemowej. Nowe zapisy programu lekowego B.10 ściągają z nas ten obowiązek, umożliwiając tym samym szybsze włączenie chorego do leczenia systemowego, a także ograniczają liczbę procedur wykonywanych przez oddział, co korzystnie wpływa na koszty leczenia. W programie lekowym pojawiły się także opcje leczenia systemowego dla chorych o innym typie raka nerki niż jasnokomórkowy. Dotychczas w przypadku raków niejasnokomórkowych nie mieliśmy możliwości korzystania z nowoczesnych terapii systemowych.

[KLIKNIJ w infografikę, aby POWIĘKSZYĆ]

Jakie jeszcze kwestie systemowe dotyczące leczenia zaawansowanego raka nerki oczekują na rozwiązanie?

Ważną kwestią, którą należy rozważyć w kontekście leczenia zaawansowanego raka nerki w programie, jest sposób oceny odpowiedzi raka nerki na terapię. W ocenie odpowiedzi procesów nowotworowych w onkologii powszechnie stosujemy kryteria RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), które definiują, co nazywamy stabilizacją choroby nowotworowej, a co jej progresją. W przypadku wielu nowotworów litych kryteria RECIST są bardzo pomocne i klarowne w stosowaniu w praktyce klinicznej, ale w raku nerki korzystanie z nich może prowadzić do mylących wniosków.

Kryteria RECIST zostały stworzone na potrzeby oceny skuteczności chemioterapii, która ma dość specyficzny mechanizm działania. W zaawansowanym raku nerki sporadycznie stosujemy chemioterapię, stąd też korzystanie z kryteriów oceny skuteczności terapii dedykowanej tej metodzie leczenia jest dyskusyjne. W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki w czasie leczenia systemowego korzystamy z leków ukierunkowanych molekularnie, immunoterapii lub połączenia tych dwóch opcji terapii systemowych.

Mechanizm działania leków ukierunkowanych molekularnie wygląda zupełnie inaczej niż chemioterapii. W związku z tym kryteria RECIST są bardzo niedoskonałym narzędziem oceny skuteczności terapii w raku nerki. W konsekwencji korzystanie z nich doprowadza w praktyce do błędnych wniosków i rozpoznawania progresji choroby tam, gdzie jej w rzeczywiści nie ma. Oczywiście, ma to konsekwencje dla chorych, ponieważ zapisy programu lekowego nakazują, by w momencie rozpoznania progresji przerwać leczenie systemowe. Wtedy chory traci dostęp do skutecznej terapii lekowej.

CMX-PL-001345