Antybiotykooporność: w jej pokonaniu pomocne mogą być bakteriofagi

Eksperci podkreślają, że lekooporność stała się już globalnym problemem XXI w. Z jej powodu rocznie traci życie kilkusettysięczna populacja. Jeśli nic się nie zmieni, z powodu samej antybiotykooporności do 2050 r. może umrzeć aż 10 mln osób. Czy są sposoby na zahamowanie dynamicznej ewolucji bakterii i oporności szczepów na powszechnie stosowanie leki?

Od wielu dekad w badaniach mikrobiologicznych obserwuje się zjawisko tzw. bed-hedgingu, czyli strategii bakterii do przetrwania w niesprzyjających dla siebie warunkach środowiskowych. Jest on związany ze zmiennością w obrębie białek regulacyjnych, dzięki której całe kolonie bakterii zwiększają szansę na przeżycie.

Siła działania stresu energetycznego

Projekt o nazwie BET-HEDGING BACTERIA, realizowany w latach 2013-2017, o łącznym budżecie 100 000 euro, przyczynił się do pogłębienia wiedzy na temat procesów ewolucyjnych bakterii i stworzył podwaliny do kolejnych badań, co może przynieść długofalowe skutki w obszarze zdrowia publicznego. Naukowcy z Wielkiej Brytanii wykazali bowiem, że w wyniku stresu energetycznego szczepy z rodzaju Bacillus uruchamiają procesy heterogenicznej aktywacji czynników transkrypcyjnych (tzw. czynników sigma) w biofilmach.

Spontaniczne mutacje bakterii są siłą napędową procesu ich ewolucji. Konieczne jest zatem opracowanie metod, procesów lub leków, które byłyby skuteczne w spowolnieniu zjawiska antybiotykooporności.

Antybiotykooporność - problem narasta

Zgodnie z raportem Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), antybiotykooporność staje się powoli globalnym zagrożeniem. Hipotezę tę potwierdzają dane zebrane przez brytyjską organizację charytatywną Welcome Trust, z których wynika, że ok. 700 tys. osób rocznie umiera z powodu infekcji bakteryjnych opornych na leczenie antybiotykami. Jeżeli nie zostaną podjęte odpowiednie kroki, w 2050 r. liczba ta może wzrosnąć aż do 10 mln w skali roku. Przewiduje się, że bakterie oporne na działanie leków będą częstszą przyczyną zgonów niż nowotwory. Jednostką chorobową wykazującą szczególną oporność na antybiotyki jest gruźlica, z powodu której umiera rocznie ok. 250 tys. osób na całym świecie.

Przyczyn rozwoju zjawiska antybiotykooporności upatruje się przede wszystkim w nadużywaniu tych leków. Znaczna część pacjentów otrzymuje je w sytuacjach nieuzasadnionych, np. w przebiegu infekcji wirusowych, lub przyjmuje je zbyt często. Konsekwencją tego jest spadek bezpieczeństwa pacjentów. Konieczność rozsądnego stosowania antybiotyków została uwzględniona również w Narodowym Programie Ochrony Antybiotyków na lata 2016-2020.

W Europie, w tym w Polsce, największą oporność odnotowuje się w przypadku szczepów Escherichia coli (głównie na cefalosporyny II generacji, fluorochinolony i aminoglikozydy), a także Enterococcus faecium (przede wszystkim na wankomycynę). W dalszej kolejności naukowcy wymieniają także szczepy: Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae oraz pałeczki Salmonella i Shigella.

Bakteriofagi alternatywą dla antybiotyków?

Większość antybiotyków dostępnych na rynku farmaceutycznym to modyfikacje tych już istniejących. Pojawia się zatem realna potrzeba rozwoju badań w kierunku rozwiązania problemu i poszukiwania metod poza konwencjonalnymi schematami postępowania. Na początku czerwca naukowcy z San Diego (Kalifornia, USA) we współpracy z badaczami z Izraela, Japonii i Teksasu opublikowali na łamach „Proceedings of the National Academy of Sciences” artykuł, w którym wykazali, że skutecznym narzędziem w pokonaniu problemu antybiotykooporności mogą być bakteriofagi.

Bakteriofagi to wirusy wykazujące zdolność do dezaktywowania bakterii, najczęściej na zasadzie: jeden rodzaj bakteriofaga — jeden rodzaj bakterii. O możliwościach użycia tzw. fagów do walki z antybiotykoopornością coraz więcej się mówi na łamach specjalistycznych czasopism. Na portalu Pubmed znacznie wzrosła w ostatnich latach liczba publikacji dotyczących działania bakteriofagów na antybiotykooporność. W 2017 r. ten temat poruszały 172 artykuły, w 2018 r. — 204, w 2019 r. — 293, w 2020 r. — 292, a w połowie 2021 r. już 169 (dane otrzymane po wpisaniu hasła: bacteriophages + antibiotic resistance).

Bakteriofagi są od kilku lat przedmiotem licznych badań naukowców z całego świata, zainteresowanych ich zdolnością do wysoce specyficznego działania. Takie wąskie spektrum aktywności wobec konkretnego szczepu bakterii sprawia, że bakteriofagi znacznie skuteczniej unieszkodliwiają patogeny niż antybiotyki.

Dodatkową zaletą zastosowania bakteriofagów w medycynie jest fakt, że nie wpływają one na kondycję fizjologicznej flory jelitowej, co zmniejsza ryzyko występowania działań niepożądanych. W przypadku braku bakterii w organizmie, wprowadzony do niego fag nie jest w stanie się namnażać i zostaje szybko wydalony. Inaczej jest w przypadku antybiotyków, których stężenie po przyjęciu doustnym może wywołać efekt toksyczny, zarówno w kierunku zdrowych komórek, jak i fizjologicznej flory.

Bakteriofagi mogą pomóc zwalczać antybiotykooporność

Projekt, który był prowadzony przez naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego, dostarczył dowodów na to, że bakteriofagi są zdolne do przeprowadzenia specjalnego treningu ewolucyjnego (metoda in vitro), dzięki czemu zwiększają możliwość zwalczania bakterii.

– Wykorzystywanie wirusów bakteryjnych, dostosowujących się i ewoluujących do bakterii gospodarza, które chcemy, aby zainfekowały i zabiły, to stary pomysł, który teraz się odradza. Przyświeca temu idea, że „wróg naszego wroga jest naszym przyjacielem“ — przekonuje doktorant Joshua M. Borin (Uniwersytet Kalifornijski, San Diego), pomysłodawca projektu.

Bakteriofagi użyte w doświadczeniach Borina i wsp. zostały odpowiednio „wytresowane” (za pomocą określonych algorytmów i mutacji), tak aby wykształciły w sobie lepsze mechanizmy adaptacji do dynamicznie zmieniających się bakterii. Zmienione genetycznie fagi 1000 razy skuteczniej hamowały aktywność chorobotwórczych bakterii. Badacze uważają, że wyniki tych eksperymentów mają duży potencjał terapeutyczny, mający rozwiązać problem antybiotykooporności. Ich plany zakładają sprawdzenie skuteczności działania bakteriofagów na modelach zwierzęcych.

Terapie fagowe - zastosowanie

W ciągu ostatnich kilku lat liczba zatwierdzeń regulacyjnych dla produktów bakteriofagowych znacznie wzrosła. Są one szeroko stosowane nie tylko w celu leczenia antybiotykoopornych zakażeń bakteryjnych, ale również w celu m.in. poprawienia bezpieczeństwa żywności (dla produktów minimalnie przetworzonych). W niestandardowych terapiach łączy się je również z nanocząsteczkami.

W Polsce w 2005 r. powstał Ośrodek Terapii Fagowej przy Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN im. Ludwika Hirszfelda we Wrocławiu z filiami w Krakowie i Częstochowie. W placówce leczeni są dorośli i dzieci od 6. roku życia, zakażeni antybiotykoopornymi bakteriami. Terapia fagowa obejmuje objawowe zakażenia, m.in.:

• dolnych i górnych dróg oddechowych,
• naskórka i tkanki podskórnej,
• dróg rodnych i moczowych,
• ucha środkowego,
• zatok,
• migdałków,
• kości i szpiku,
• przewodu pokarmowego.

Jednym z pierwszych ośrodków na świecie, który wdrożył leczenie bakteriofagami, jest Instytut im. Georgiego Eliava w Tbilisi (założony w 1923 r.), działający przy Instytucie Mikrobiologii i Wirusologii w Gruzji.

Źródło: Borin J.M., Avrani S., Barrick J.E., Petrie K.L., Meyer J.R.: Coevolutionary phage training leads to greater bacterial suppression and delays the evolution of phage resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. Jun 2021; 118 (23) e2104592118.