Rak wątrobowokomórkowy - objawy i diagnostyka

U większości chorych rozpoznaje się HCC w zaawansowanym stadium, co wynika przede wszystkim z braku wczesnych jego objawów, ich nieswoistości i bogactwa symptomatologii. W zależności od stopnia zaawansowania raka obserwuje się u chorych gorsze parametry funkcji wątroby, wystąpienie żółtaczki, wodobrzusza, encefalopatie, ból w nadbrzuszu, spadek masy ciała, osłabienie, wyniszczenie, obrzęki kończyn dolnych i inne.

„Rozpoznanie HCC u pacjentów z marskością wątroby jest oparte na kryteriach badań obrazowych lub obrazowych i APP (metody nieinwazyjne), rzadziej na rozpoznaniu patologicznym z pobraniem materiału z guza. Kryteria nieinwazyjne mogą być stosowane tylko w przypadku marskości wątroby. Obejmują guzki o wymiarze >1 cm i oparte są na obrazowaniu strukturalnym z wykorzystaniem wielofazowego CT oraz MRI po dodaniu środka kontrastującego. Diagnoza w badaniach obrazowych jest stawiana na podstawie identyfikacji typowych cech radiologicznych charakterystycznych dla HCC, które różnią się w zależności od technik obrazowania lub podanego środka kontrastującego”² – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Marek Wojtukiewicz, kierownik Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i ordynator Oddziału Onkologii Klinicznej z Pododdziałem Chemioterapii Dziennej Białostockiego Centrum Onkologii.

Z perspektywy onkologa, HCC to specyficzny nowotwór, pod wieloma względami inny niż wszystkie pozostałe. „Przede wszystkim zawsze w jego tle jest marskość wątroby, która sama w sobie jest chorobą śmiertelną. Rozpoznanie HCC i leczenie chorych wymagają udziału wielodyscyplinarnego zespołu specjalistów: chirurga wątroby, onkologa, hepatologa, transplantologa, radiologa interwencyjnego, umiejących prowadzić terapię lokoregionalną, chemioterapię, leczenie zachowawcze, a także gastroenterologa czy specjalistę chorób zakaźnych. Rozpoznanie HCC bez wykonywania biopsji, na podstawie typowego obrazu radiologicznego w badaniu tomografii komputerowej z kontrastem lub rezonansu magnetycznego (metodami nieinwazyjnymi), nie jest możliwe w przypadku innych nowotworów” – zaznacza dr n. med. Leszek Kraj z Kliniki Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Rak wątrobowokomórkowy - etapowy proces zmian nowotworowych

Czynniki ryzyka zachorowania na HCC są znane – u większości chorych nowotwór rozwija się w wątrobie marskiej.

„Znany mechanizm polega na rozregulowaniu w przewlekle uszkodzonej wątrobie stałej produkcji czynników wpływających na zaburzenia w wielu szlakach przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego. U dorosłego człowieka zmniejsza się lub zanika wytwarzanie wielu produkowanych w czasie życia płodowego przez komórki wątrobowe czynników, odgrywających ważną rolę w organogenezie, takich jak: czynnik wzrostu naskórka (EGF), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF). Gdy na skutek uszkodzenia wątroby, np. po urazie, hepatocyty podejmują ich syntezę, dochodzi do wspomnianych zaburzeń, a w konsekwencji do złożonego, wieloetapowego procesu hepatokarcynogenezy” – objaśnia dr Leszek Kraj.

Nowotwór wątrobowokomórkowy rozwija się w marskiej wątrobie etapowo – od guzków regeneracyjnych i hiperplastycznych (o średnicy ok. 1 mm), poprzez guzki dysplastyczne (3-15 mm) do zmian nowotworowych (przy średnicy guza <1 cm ryzyko, że doszło do rozwoju HCC, wynosi 10-50 proc.).³ „HCC cechuje szczególna skłonność do tworzenia ognisk satelitarnych. Klasyczna postać HCC w nieuszkodzonej wątrobie występuje rzadko. Większość przypadków bez marskości wątroby to tzw. wariant włóknisto-blaszkowy HCC (fibrolamellar carcinoma, FLC), który rozwija się̨ głównie u młodych ludzi (w wieku 20-30 lat), bez związku z zakażeniem wirusami hepatotropowymi. Nie towarzyszy mu zwiększone stężenie alfa-fetoproteiny (AFP) w surowicy. Ta postać stanowi 1-9 proc. wszystkich HCC” – wyjaśnia etiopatogenezę HCC prof. Marek Wojtukiewicz.

Rak wątrobowokomórkowy - leczenie. Kryteria wyboru metody postępowania

Metody leczenia chorych na raka wątrobowokomórkowego zależą od jego zaawansowania i obejmują leczenie chirurgiczne, przeszczepienie wątroby, miejscową ablację, chemoembolizację oraz terapię systemową. Przy wyborze metody ważny jest stopień zaawansowania nowotworu, jego lokalizacja, obecność przerzutów do węzłów chłonnych i przerzutów odległych. Istotny jest także stan pacjenta i stan funkcjonalny pozostałej części wątroby. Bywa, że nowotwór jest niewielki, jednak marskość tak zaawansowana, iż wycięcie nawet małego fragmentu wątroby spowoduje jej niewydolność.

„Kwalifikując chorych do leczenia, należy brać pod uwagę stopień zaawansowania HCC, czyli wielkość zmiany w klasyfikacji radiologicznej LI-RADS oraz ustalić stopień zaawansowania HCC według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) – mówi prof. Marek Wojtukiewicz. – Oceniamy też stopień wydolności wątroby (na podstawie klasyfikacji Child-Pugh) oraz stan sprawności chorego (np. w skali WHO/ECOG)”.

Znając cechy guza, onkolodzy starają się „dopasować” terapię do konkretnego pacjenta. Jeśli nie jest możliwe leczenie radykalne: chirurgia, transplantacja, techniki ablacyjne, wdraża się leczenie systemowe.

„Można powiedzieć, że HCC przez lata był poza zainteresowaniem onkologów, ponieważ systemowa chemioterapia jest w przypadku tego nowotworu niezalecana z powodu jej nieskuteczności. HCC jest nowotworem chemioopornym – zauważa dr Leszek Kraj. – To dlatego, że komórki nowotworowe HCC wywodzą się z hepatocytów, które posiadają zdolność wytwarzania oporności na leczenie. Wprawdzie więc klasyczna chemioterapia systemowa jest nieskuteczna, ale chemioterapeutyki czy radiofarmaceutyki możemy podawać miejscowo, tzn. bezpośrednio do guza w zabiegu zwanym chemoembolizacją (transarterial chemoembolization, TACE) lub radioembolizacją (transarterial radioembolization, TARE). Dzięki specyficznemu unaczynieniu tętniczemu nowotworu można podać chemioterapię poprzez tętnicę bezpośrednio do guza, jednocześnie niszcząc to odgałęzienie (embolizacja)”. Jako nowość w zakresie chemioterapii na zjeździe Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) w 2020 r. przedstawiono tę skuteczniejszą od klasycznej chemoembolizacji przeztętniczej TACE – chemioterapię dotętniczą: wielogodzinny wlew chemioterapii, ale bezpośrednio do guza przez specjalny cewnik założony do tętnicy (hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC). Jednak zaprezentowane dane dotyczyły populacji azjatyckiej i pochodziły z ośrodków chińskich. Aby potwierdzić skuteczność tej metody, potrzeba badań w innych populacjach pacjentów.

Są też terapie lokoregionalne: niszczenie guza za pomocą wysokiej energii (tzw. termoablacja) czy zamrażania guza (krioablacja). W HCC wykrytym na dosyć wczesnym etapie zaawansowania jedną z opcji leczenia jest transplantacja. „To nietypowe, ponieważ w innych nowotworach transplantacje narządowe są wręcz przeciwwskazane. W HCC, jeśli pacjent spełnia kryteria terapii za pomocą transplantacji, leczymy dwie choroby: HCC i marskość wątroby jednocześnie” – dodaje dr Leszek Kraj.

Rak wątrobowokomórkowy - rozwój terapii systemowej

Przez długie lata nie było żadnych skutecznych metod leczenia systemowego chorych na HCC. „Pierwszy nowoczesny lek: sorafenib, inhibitor wielokinazowy ukierunkowany na szlaki molekularne biorące udział w angiogenezie, pojawił się w 2008 r. W Polsce jest on dostępny w programie lekowym, choć nie dla wszystkich chorych. Nie można do programu z sorafenibem włączyć pacjentów mających zmiany pozawątrobowe. Co więcej, nie ma żadnej terapii, zgodnej z międzynarodowymi standardami, którą można by zastosować u pacjentów w razie progresji choroby. Sorafenib był w swoim czasie przełomem w leczeniu systemowym, do dziś pozostał jedną ze standardowych terapii w I linii leczenia. Jednak w ostatnim czasie pojawiły się nowe opcje terapeutyczne, w tym immunoterapia, a w Polsce nadal pacjenci z rozpoznanym HCC z jakimikolwiek zmianami pozawątrobowymi nie mogą być leczeni nawet tym lekiem. Tacy pacjenci pozostają de facto bez leczenia. Trudno mi wskazać inny przykład nowotworu, w którym tak duży odsetek pacjentów pozostawałby bez terapii” – stwierdza dr Leszek Kraj.

Według niego, lepsze poznanie patogenezy HCC umożliwiło stworzenie innych leków celowanych, mogących ingerować bezpośrednio w szlaki molekularne związane ze wzrostem i progresją choroby nowotworowej. Od 2017 r., niemal dekadę po sorafenibie, zaczęły pojawiać się nowe leki: kabozantynib, ramucirumab, regorafenib, lenwatinib czy połączenie immunoterapii (atezolizumab) z leczeniem antyangiogennym (bewacyzumab).

Rak wątrobowokomórkowy - najnowsze wytyczne dotyczące leczenia

Wytyczne z ESMO 2020 przewidują zastosowanie w I linii leczenia pacjenta z zaawansowanym HCC w stopniu C: sorafenibu, lenwatynibu czy atezolizumabu w połączeniu z bewacyzumabem. W II linii leczenia mamy dowody na skuteczność trzech preparatów: regorafenibu, kabozantynibu i ramucirumabu.

„Z badań klinicznych wiemy, że kabozantynib stosowany w II linii przełamuje oporność komórek raka na sorafenib. Z tego leku najbardziej skorzystaliby pacjenci z szybką progresją po sorafenibie, ma on bowiem szersze spektrum aktywności (zgodnie ze wskazaniem do stosowania w monoterapii w leczeniu HCC u dorosłych uprzednio leczonych sorafenibem). Mediana przeżycia chorych, którzy otrzymali go w II linii, wydłuża się o kolejnych 10-11 miesięcy” – wyjaśnia dr Leszek Kraj.⁴

Lek zarejestrowano na podstawie wyników badania CELESTIAL w 2017 r., w którym wykazano istotną przewagę kabozantynibu nad placebo w zakresie ogólnego przeżycia oraz czasu wolnego od progresji choroby. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były typowe dla leków z grupy inhibitorów kinaz: nadciśnienie tętnicze, zmęczenie i biegunka.

„Może on być rozważany u chorych na HCC z progresją choroby, po jednej lub dwóch liniach leczenia systemowego. W świetle wyników wspomnianego badania zastosowanie kabozantynibu stanowi nową, cenną opcję leczenia II lub III linii u chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego po wcześniejszym stosowaniu sorafenibu” – uważa prof. Marek Wojtukiewicz.

Regorafenib, tylko nieznacznie różniący się budową chemiczną od sorafenibu, także jest skuteczny w II linii leczenia pacjentów, którzy otrzymywali sorafenib w I linii. Szczególnie u tych, u których sorafenib był długo stosowany i nie powodował istotnych objawów niepożądanych, leki te mają bowiem podobny profil działania. Zarówno regorafenib, jak i kabozantynib to leki doustne, więc w celu przeprowadzenia leczenia chory nie musi być hospitalizowany.

„U niektórych chorych, zwłaszcza mających wysokie stężenie alfa-fetoproteiny (marker HCC), stosuje się także ramucirumab. W pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi typu 2 dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR-2), blokuje ścieżkę przekazywania sygnałów komórkowych aktywowaną przez VEGF, a zatem jest preparatem hamującym angiogenezę” – mówi dr Leszek Kraj.

„Za nami ekscytujące cztery ostatnie lata, w których w onkologii pojawiło się kilka nowych opcji terapeutycznych dla pacjentów z HCC. Szczególnie interesujące wydaje się łączenie immunoterapii z leczeniem antyangiogennym, które stwarza szanse nawet na całkowite remisje choroby. Przyszłość też wygląda bardzo obiecująco, ponieważ czekamy na publikacje kilku nowych kombinacji lekowych. Tak więc po latach stagnacji mamy w końcu nowe możliwości leczenia systemowego HCC. Pozostaje nam sobie życzyć, aby także pacjenci w Polsce mieli do nich jak najszybciej dostęp” – podsumowuje dr Leszek Kraj.

Przypisy:

1. AOTMiT opracowanie na temat sorafenibu we wskazaniu rak wątrobowokomórkowy Nr OT.422.100.2020)
2. Histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego: w przypadku pacjentów z marskością wątroby w wywiadzie ze zmianami o średnicy >1 cm możliwe jest odstą̨pienie od rozpoznania histologicznego lub cytologicznego pod warunkiem uzyskania typowego obrazu dla HCC w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym z kontrastem (MRI), z obrazowaniem w trzech fazach: tętniczej, żylnej wrotnej i równowagi, ze wzmocnieniem w fazie tętniczej (zmiana hiperdensyjna) oraz wypłukiwaniem kontrastu z ogniska w fazie żylnej wrotnej lub równowagi (zmiana hipodensyjna).
3. Opinia nr 15/2021 z dnia 24 lutego 2021 r Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w sprawie zasadności finansowania ze środków publicznych leku Stivarga (regorafenib) we wskazaniu: rak wątrobowokomórkowy (ICD10: C22.0) w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych.
4. Rekomendacja nr 9/2020 z dnia 31 stycznia 2020 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Cabometyx (kabozantynib) we wskazaniu: „Leczenie raka wątrobowokomórkowego przy zastosowaniu substancji czynnej kabozantynibu (ICD-10: C 22.0).

Prof. Maciej Krzakowski: Standardy terapii HCC w Polsce stały się niezgodne z najnowszym stanem wiedzy [KOMENTARZ]

Aktualnie program lekowy: Leczenie raka wątrobowoko-mórkowego, HCC (ICD-10 C 22.0), którego zapisy nie uległy zmianie od momentu jego powstania w 2012 r., zawiera jeden lek — sorafenib.

To inhibitor wielokinazowy, który in vitro i in vivo wykazuje działanie przeciwproliferacyjne i przeciwangiogenne, hamując bezpośrednio aktywność kinaz tyrozynowych receptorów błonowych oraz kinaz serynowo-treoninowych wewnątrzkomórkowych elementów szlaku sygnałowego Ras/MAPK. Od niedawna są bardziej skuteczne leki, zmieniła się też wiedza na temat możliwości wykorzystania sorafenibu w programie. Przykładem jest zapis ograniczający stosowanie sorafenibu do chorych bez przerzutów poza wątrobą, podczas gdy udowodniono wartość sorafenibu również u chorych z przerzutami pozawątrobowymi.

Obecny stan wiedzy na temat HCC i nowe leki uzasadniają wprowadzenie zmian w programie lekowym, które powinny dotyczyć I i II linii leczenia. Lenwatynib — stosowany w 1. linii leczenia — jest nieco skuteczniejszy od sorafenibu i jest dobrze tolerowany, co uzasadnia jego wykorzystanie alternatywnie wobec sorafenibu.

Ponadto pod koniec 2020 r., czyli bardzo niedawno, ukazała się publikacja podsumowująca wyniki leczenia z wykorzystaniem nowej, zdecydowanie skuteczniejszej od monoterapii sorafenibem, opcji leczenia: immunoterapii atezolizumabem w połączeniu z lekiem antyangiogennym bewacuzumabem. Obecny standard I linii leczenia chorych na zaawansowanego HCC wskazuje na korzystanie w pierwszej kolejności z połączenia atezolizumabu i bewacyzumabu, z wyjątkiem chorych z potwierdzonymi przeciwwskazaniami do immunoterapii. Należy mieć nadzieję, że proces refundacyjny atezolizumabu z bewacyzumabem będzie przebiegał sprawnie i schemat ten stanie się szybko dostępny, co pozwoli unowocześnić możliwości leczenia.

Chorzy z progresją podczas leczenia I linii, którzy nadal są sprawni i nie mają poważnych powikłań wcześniejszego leczenia, mogą uzyskać znaczące korzyści z leczenia II linii za pomocą innego wielokinazowego inhibitora angiogenezy: kabozantynibu.

CMX-PL-001063

ZOBACZ TAKŻE: Alkohol nie jest jedyną przyczyną zachorowań na HCC

Program lekowy w HCC do poprawki