Przeciwciała monoklonalne LY-CoV555 (bamlaniwimab) w leczeniu chorych na COVID-19

Obecnie w chorobie COVID-19 można stosować następujące leki przeciwwirusowe: remdesiwir, osocze ozdrowieńców, immunoglobuliny i przeciwciała monoklonalne.

Neutralizujące przeciwciała monoklonalne (LY-CoV555, bamlaniwimab) wiążą się z białkiem kolców wirusa, uniemożliwiając ich wiązanie z receptorem znajdującym się na powierzchni komórki (enzymem konwertującym angiotensynę 2, ACE 2) i nie pozwalając na wniknięcie do niej wirusa. Ostatnio wykazano, że przeciwciała LY-CoV555, stosowane u pacjentów ambulatoryjnych z COVID-19, zmniejszają ładunek wirusa oraz częstość wizyt na oddziale ratunkowym i liczbę hospitalizacji.

Wykorzystanie potencjału platformy ACTIV-3/TICO

W celu prowadzenia wydajnych badań klinicznych dotyczących roli monoklonalnych przeciwciał i innych leków przeciwwirusowych u pacjentów hospitalizowanych, Narodowy Instytut Zdrowia USA utworzył platformę zwaną ACTIV-3/TICO (ang. Therapeutics for Inpatients with COVID-19). Pozwala ona na testowanie wielu leków w wielu grupach chorych z różnym stadium COVID-19, dobranych losowo, w systemie podwójnie ślepej próby w stosunku do wspólnej grupy placebo. Protokół platformy obejmuje wstępną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leku, po zrekrutowaniu 300 pacjentów (stadium 1). Do stadium 2 (z szerszymi kryteriami włączenia) kwalifikowane będą leki, które okazały się efektywne i bezpieczne w stadium 1.

Pierwszym badaniem klinicznym, przeprowadzonym w ramach tej platformy jest ocena skuteczności przeciwciał LY-CoV555 u hospitalizowanych chorych na COVID-19 (wstępne wyniki badania opublikowano w NEJM 22 grudnia 2020 r.). Praca dotyczy skuteczności zastosowanych przeciwciał u 163 dorosłych pacjentów z potwierdzoną chorobą COVID-19, której objawy trwały 12 dni lub mniej.

Ocena skuteczności przeciwciał LY-CoV555 u hospitalizowanych chorych na COVID-19 - przebieg i wyniki badania

Badana populacja składała się z 314 hospitalizowanych chorych, bez niewydolności narządowej. Randomizowano ich w stosunku 1:1 (7000 mg przeciwciał w jednorazowym, godzinnym wlewie dożylnym lub placebo). Przeciwciała i placebo były przygotowane przez aptekę szpitalną, więc personel oddziału i badacze nie wiedzieli, co pacjent otrzymuje (podwójnie ślepa próba). U wszystkich chorych stosowano także remdesiwir i leczenie objawowe, z uwzględnieniem tlenoterapii, glikokortykosteroidów i heparynoidów, jeżeli były wskazane.

Pierwotnym punktem końcowym była poprawa stanu zdrowia w ciągu 90 dni. W analizie cząstkowej po 5 dniach nie wykazano jednak wpływu podawania przeciwciał na funkcję płuc, ocenioną za pomocą 7-stopniowej skali. Komitet nadzorujący badanie zarekomendował więc przerwanie rekrutacji dalszych chorych.

U 163 pacjentów (151 otrzymało placebo) wlewu przeciwciał lub placebo dokonano w 7. dniu od początku objawów (od 5 do 9 dni w poszczególnych kwartylach). W 5. dniu po wlewie 81 pacjentów (50 proc.) w grupie LY-CoV555 i 81 (54 proc.) w grupie placebo należało do rokujących najlepiej (1. lub 2.). Spośród 7 kategorii, iloraz szans znalezienia się wśród najlepiej rokujących w grupie LY-CoV555 (w stosunku do placebo) wynosił 0,85 (95 proc. przedział ufności 0,56 — 1,29; p = 0,45). W obu grupach podobny był też procent złożonego punktu końcowego (zgon i poważne incydenty niepożądane lub działania niepożądane stopnia 3. lub 4.), wynosząc 19 proc. w grupie LY-CoV555 i 14 proc. w grupie placebo. Wskaźnik częstości trwałej poprawy wynosił 1,06 (95 proc. CI, 0,77-1,47).

Możliwe przyczyny nieskuteczności terapii przeciwciałami LY-CoV555 u chorych z COVID-19

Brak skuteczności przeciwciał jest trudny do wytłumaczenia, ale można brać pod uwagę małą ich aktywność, słabe wiązanie z białkami kolców wirusa (oporna na lek mutacja?), zwiększanie replikacji wirusa lub nasilenie zapalenia pod wpływem przeciwciał albo nieefektywną penetrację leku do komórek pacjenta. Dotychczas nieznane są stopień wiremii i miano przeciwciał własnych badanych pacjentów. Pacjentów obserwowano tylko przez średnio 31 dni, co nie pozwala na wnioskowanie o bezpieczeństwie LY-CoV555.

Chen i wsp. (NEJM z 28.10.2020 r.) opisali skuteczność preparatu LY-CoV555 u chorych ambulatoryjnych, ale spośród 3 dawek leku (700, 2800 i 7000 mg), zmniejszenie miana wirusa wykazała tylko środkowa. Nie wiadomo więc, czy słusznie do badania u hospitalizowanych wybrano dawkę 7000 mg.

Autorzy wnioskują, że LY-CoV555 nie były skuteczne u chorych hospitalizowanych z niezbyt ciężką postacią COVID-19. Nie zależało to od wyjściowego stopnia uszkodzenia płuc i czasu trwania objawów przed podaniem leku.

Źródło: ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group. A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19. NEJM 22 Dec 2020, 1-10.

ZOBACZ TAKŻE: Śmiertelność u hospitalizowanych pacjentów z chorobą nowotworową i infekcją SARS-CoV-2