Hematoonkologia długo czekała na terapię CAR-T

Pierwsze zastosowanie terapii CAR-T (ang. chimeric antigen receptors T cells) w Polsce miało miejsce w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w listopadzie 2019 r. u pacjenta z chłoniakiem. Z kolei wrocławski „Przylądek Nadziei” podał już terapię CAR-T siedmiorgu dzieciom z ostrą białaczką limfoblastyczną, u których wszystkie dotychczasowe możliwości leczenia zostały już wyczerpane.

Terapia CAR-T: droga do certyfikacji

Obecnie w Polsce działają 4 certyfikowane ośrodki, w których może być podawana chorym terapia CAR-T. Pierwszą certyfikację uzyskała w 2019 r. Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, następnie Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego, Oddział w Gliwicach. Jako trzecia uzyskała certyfikat Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej „Przylądek Nadziei” Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu, gdzie leczone są dzieci, a następnie — w 2021 r. Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego — Klinika Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych.

Certyfikacja producentów, którzy odpowiadają za stosowaną w Polsce terapię CAR-T obejmuje m.in. szkolenia lekarzy, ale także przygotowanie zaplecza oraz odpowiednich procedur, które pozwalają na właściwe pobranie, przechowywanie i podanie komórek wykorzystywanych w tej terapii.

Hematolog prof. dr hab. n. med. Lidia Gil z poznańskiego ośrodka, w którym CAR-T leczeni są dorośli pacjenci, przyznaje, że proces certyfikacji wymagał od medyków wiele pracy i przygotowań.

– Byliśmy pierwszym ośrodkiem w Polsce, który przygotowywał się do stosowania terapii CAR-T. Nasze doświadczenia czerpaliśmy od medyków z zagranicy, którzy już stosowali to leczenie w swoich klinikach. Muszę jednak przyznać, że doświadczenia nabieramy z każdym kolejnym pacjentem, który jest leczony w naszym szpitalu — zaznacza prof. Gil.

Hematolog prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kałwak z wrocławskiego „Przylądka Nadziei” uważa, że dobre przygotowanie do procesu leczenia, na które składa się nie tylko podanie komórek pacjentowi, ale szereg różnych procedur, jest niezwykle istotne.

– Droga do certyfikacji nie była prosta. Cała procedura trwała ok. roku. Rozpoczęliśmy ją pod koniec 2018 r., a w listopadzie 2019 r. udało nam się uzyskać wszystkie dokumenty, które pozwoliły ten proces ukończyć. Staliśmy się pierwszym w Polsce ośrodkiem, który może wykorzystać komórki CAR-T w leczeniu dzieci z chorobą nowotworową. Proces jest długi, ponieważ firma odpowiadająca za terapię musiała sprawdzić, czy wszystkie procedury, etapy leczenia są jakościowo zgodne z wymaganymi standardami — wyjaśnia prof. Kałwak.

Terapia CAR-T: dbałość o dokładność procedury na każdym etapie

Zapewnienie odpowiednich standardów jest niezbędne, ponieważ CAR-T jest terapią bardzo zaawansowaną.

– Zatem gdy już inwestujemy duże środki w technologię, której celem jest wyleczenia pacjenta, musimy zadbać o każdy etap tego procesu — nie w 100, a w 150 proc., tak aby leczenie było bezpieczne i przyniosło możliwie jak najlepszy efekt. Od pobrania komórek aż do podania komórek musieliśmy mieć przećwiczony każdy etap pracy, który składa się na całość terapii. W „Przylądku Nadziei” mamy cały system teleinformatyczny, który na bieżąco pokazuje, co dzieje się z komórkami naszego pacjenta — w jakiej temperaturze są przechowywane, na jakim etapie transportu się znajdują. Dzięki tym informacjom mamy pewność, że wszystkie procedury zostają zachowane, a my bezpiecznie możemy podać komórki chorym dzieciom — zaznacza prof. Kałwak.

Kierujący Kliniką Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych UCK WUM prof. dr hab. n. med. Grzegorz W. Basak uważa za zupełnie zrozumiałe to, że procedura uzyskania certyfikacji nie jest łatwa, ponieważ leczenie chorych metodą CAR-T jest wieloetapowe i skomplikowane.

– Certyfikacja to proces długotrwały i żmudny. Z jednej strony musieliśmy spełnić wszystkie wymagania formalne w przygotowaniu do audytu prowadzonego przez producenta terapii. Z drugiej strony niezbędne było umożliwienie pewnych działań, które do tej pory nie były nam potrzebne. W tym celu musieliśmy wyposażyć naszą klinikę w aparat do kontrolowanego mrożenia preparatów, z ustalaniem krzywej mrożenia. To było dla nas wyzwanie. Sam audyt jest bardzo szczegółowy i dokładny, dotyczy zwłaszcza procesu ze strony banków komórek krwiotwórczych — przypomina prof. Basak.

Audyt w zasadzie w niewielkim stopniu dotyczył samego procesu klinicznego leczenia limfocytami CAR-T.

– Skupiał się z jednej strony na tym, jak limfocyty powinny być pobierane od pacjenta, aby były zachowały właściwą jakość. To ważne, ponieważ są one substratem do produkcji limfocytów CAR-T przez producenta terapii. Z drugiej strony skupiał się też na procesie zamawiania samych limfocytów CAR-T do miejsca, gdzie będą stosowane i przyjmowane. Natomiast po przejęciu tego produktu jako leku zarejestrowanego, po stronie lekarza są wszelkie działania związane ze stosowaniem limfocytów CAR-T — wyjaśnia prof. Basak.

Terapia CAR-T: ważne jest doświadczenie w leczeniu limfocytami Car-T

Czy każdy ośrodek w Polsce zajmujący się leczeniem chorób nowotworowych może ubiegać się o taką certyfikację? Według prof. Lidii Gil, do procesu certyfikacji mogą przystąpić ośrodki, które posiadają doświadczenie w przeszczepianiu komórek alogenicznych i autologicznych.

– Takich ośrodków w Polsce nie jest wiele. Dlaczego to doświadczenie jest tak ważne? Obecnie terapia CAR-T, zgodnie z rejestracją, która obowiązuje w krajach Unii Europejskiej, może być podawana w określonych wskazaniach. Jest ona wskazana u dzieci i młodzieży i młodych dorosłych w wieku do 25 lat, z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B, oporną na leczenie, która znajduje się w fazie nawrotu po transplantacji lub w fazie drugiego bądź kolejnego nawrotu. Natomiast w przypadku dorosłych możemy ją stosować m.in. u osób z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego, także w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase, BTK, w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) i pierwotnego chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego — wyjaśnia prof. Gil.

Przy planowaniu terapii CAR-T bardzo ważna jest kwalifikacja pacjenta do leczenia. Sam fakt choroby, zgodny ze wskazaniem, nie oznacza, że pacjent może być zakwalifikowany do podania komórek CAR-T.

– Chory musi spełniać także określone kryteria kwalifikacji do leczenia, które dotyczą jego stanu ogólnego. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, CAR-T jest skierowana do pacjentów, którzy otrzymali już wiele cykli leczenia. W przypadku wielu chorych ich stan może nie pozwalać na zastosowanie terapii — wskazuje hematolog.

Kolejnym ważnym aspektem związanym z prowadzeniem terapii CAR-T są działania niepożądane, które mogą wystąpić po podaniu komórek.

– I tu również doświadczenie lekarza, umiejętność radzenia sobie z tymi powikłaniami są niezwykle ważne. W naszym ośrodku już doskonale wiemy, jakich powikłań po podaniu komórek CAR-T możemy się spodziewać. Bez względu na to, czy one wystąpią, czy nie, jesteśmy na nie przygotowani — mówi prof. Gil.

Również prof. Basak zwraca uwagę na konieczne ograniczenia w stosowaniu CAR-T.

– Każda terapia ma swoją specyfikę. Istnieje tu pewna krzywa uczenia w stosowaniu tego rodzaju terapii. Występują tu także specyficzne obostrzenia dotyczące prowadzenia poszczególnych etapów — od kwalifikacji pacjenta aż do podania limfocytów CAR-T oraz czasu po tym zabiegu, związane z leczeniem wszelkich możliwych powikłań. CAR-T to terapia bardzo specyficzna, dająca też specyficzne powikłania, w związku z czym stosujący ją ośrodek musi mieć doświadczenie co najmniej w leczeniu powikłań po transplantacji komórek krwiotwórczych, ale docelowo powinien też gromadzić doświadczenia związane z leczeniem limfocytami CAR-T — dodaje prof. Basak.

Refundacja terapii CAR-T

Liczba pacjentów, którzy będą mogli w przyszłości skorzystać z terapii CAR-T, zależy od wielu czynników, przede wszystkim od refundacji tego leczenia. Na przykład w przypadku r/r ostrej białaczki limfoblastycznej rocznie do terapii może być kwalifikowanych ok. piętnaściorga młodych dorosłych i dzieci. O refundacji terapii CAR-T słyszy się od wielu miesięcy. Wiceminister zdrowia Maciej Miłkowski z początkiem czerwca zapowiadał, że terapia ta może pojawić się na lipcowej lub wrześniowej liście refundacyjnej.

– Doskonale zdajemy sobie sprawę z faktu, że terapia CAR-T jest leczeniem kosztownym. Obecnie środki na leczenie nasi pacjenci zdobywają za pośrednictwem zbiórek publicznych, a lek kupowany jest dzięki pieniądzom przekazanym przez szczodrych ludzi. Cały proces byłby dla nas łatwiejszy, jeśli to leczenie byłoby w Polsce refundowane. Procedura refundacji przeciąga się jednak od wielu miesięcy. Pamiętajmy, że terapia CAR-T nie jest leczeniem dla każdego. Nawet jeśli znajdzie się ona w najbliższym czasie na listach refundacyjnych, to nie oznacza to, że liczba leczonych nią pacjentów dramatycznie wzrośnie. Zatem koszt, jaki będzie ponosił budżet, nie stanie się nagle bardzo wysoki. W dodatku podanie terapii CAR-T jest procedurą jednorazową. Jeśli uda nam się osiągnąć remisję choroby, to pacjent nie wymaga kolejnych hospitalizacji związanych z podaniem leku, jak to jest w przypadku innych metod, np. immunoterapii czy chemioterapii. Możemy powiedzieć, że taka osoba jest zdrowa, gotowa na powrót do normalnego życia — tłumaczy prof. Gil.

We Wrocławiu, gdzie udało się już podać terapię CAR-T siedmiorgu dzieciom, dokonano tego dzięki hojności społeczeństwa. Pomagają fundacje współpracujące z „Przylądkiem Nadziei” oraz sami lekarze, którzy biorą udział w zbiórkach pieniędzy. Prof. Kałwak uważa jednak, że posiłkowanie się środkami ze zbiórek w finansowaniu terapii nie jest rozwiązaniem na stałe.

– Mamy wielką nadzieję, że terapia CAR-T pojawi się na wrześniowej liście refundacyjnej. Minister Maciej Miłkowski dokłada wszelkich starań, aby ta refundacja była możliwa jak najszybciej i jako środowisko medyczne bardzo to doceniamy. Ale oprócz dobrej woli istnieją jeszcze procedury administracyjne, czekające na decyzje w wielu komisjach i podkomisjach. Myślę, że gdyby decyzja o refundacji CAR-T spoczywała tylko w gestii ministra, już dawno byłyby podjęta. Również negatywna ocena prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT) spowodowała, że cały proces wydłużył się jeszcze bardziej. Nie mamy także możliwości stosowania CAR-T w ramach Funduszu Medycznego, który zakłada finansowanie kosztownych terapii ratujących życie — opisuje sytuację prof. Kałwak.

Terapia CAR-T: nadzieja dla tych, którzy już jej nie mieli

Do niedawna dla dzieci i młodych dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek B, oporną na leczenie, która znajduje się w fazie nawrotu, a także dla dorosłych z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego onkolodzy nie mieli żadnej terapii do zaproponowania. Pozostawało leczenie paliatywne.

Prof. Lidia Gil jeszcze kilka lat temu nie marzyła, że będzie w stanie leczyć pacjentów z tak rozległym procesem nowotworowym.

– Do terapii CAR-T kwalifikujemy pacjentów, którym jeszcze trzy lata temu nie dawaliśmy żadnej nadziei. Dla nas terapia CAR-T jest cudem, na który w hematoonkologii długo czekaliśmy. Dla samych lekarzy to, co dziś dzięki nowoczesnym technologiom możemy zrobić dla naszych pacjentów, jest niesamowite. Daje ogromną radość i poczucie satysfakcji. Są to sytuacje, które wciąż doprowadzają nas do łez wzruszenia — przyznaje hematolog.

Profesor przytacza historię 21-letniego pacjenta, który dwa miesiące temu otrzymał terapię CAR-T.

– Pacjent cierpi na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Wiele ostatnich miesięcy spędził na oddziałach szpitalnych, niestety, dotychczasowe leczenie nie przyniosło efektu. To młody człowiek, piłkarz, który ma przed sobą jeszcze całe życie, wiele planów. Choroba spadła na niego nagle, pokrzyżowała te wszystkie plany, zabrała nadzieję. Zakwalifikowaliśmy go do leczenia terapią CAR-T. Udało się, był w grupie tych szczęśliwców, u których możliwe jest zastosowanie tych komórek. Dwa miesiące od podania CAR-T otrzymaliśmy od niego krótki, dwudziestosekundowy filmik z jego treningu. Kopał piłkę i nas pozdrawiał. Oglądaliśmy to po kilka razy. Dla lekarza są to niezapomniane chwile, gdy ma świadomość i dowód na to, że udało mu się dokonać czegoś, co jeszcze nie tak dawno nawet nie było w naszych snach — dodaje prof. Gil.

Terapia CAR-T: choroba resztkowa jest zerowa

We wrocławskiej placówce emocje związane z terapią CAR-T są zapewne jeszcze większe, gdy ciężko chore dzieci, po kilku miesiącach od podania CAR-T siadają na rower, wracają do szkoły, mogą obchodzić swoje kolejne urodziny. Dziś prof. Kałwak pamięta każdego swojego pacjenta, który otrzymał CAR-T, ma stały kontakt z rodzicami. Osobiście do nich telefonuje, aby przekazać dobre wiadomości.

– Dziś wykonałem telefon do matki pacjentki nr 3, informując ją właśnie, że kolejny wynik punkcji szpiku, przeprowadzonej po 6 miesiącach od infuzji, jest dobry. Oznacza to, że choroba resztkowa jest zerowa. Jest jeszcze wcześnie, aby mówić o pełnym sukcesie, ale to informacje dające ogromną nadzieję, zwłaszcza że dziewczynka miała dość znacznie zaawansowaną chorobę nowotworową przed podaniem komórek CAR-T. To dowód, że ta terapia naprawdę działa. Wiem, że nie uda nam się wyleczyć wszystkich chorych, wreszcie biologia nowotworu nas pokona i pokona komórki CAR-T, ale mimo wszystko daliśmy już nadzieję w zasadzie ośmiorgu pacjentom i ich rodzinom. I to jest coś niesamowitego — opowiada prof. Kałwak.

Profesor jest przekonany, że „naszym chorym podajemy terapię, która jest żywym lekiem. Komórki CAR-T żyją w organizmie pacjenta wiele miesięcy. U naszego pacjenta nr 1, który siedem lat walczył z białaczką, aż wreszcie 3 marca 2020 r. otrzymał swoje CAR-T, my widzimy nadal krążące komórki w jego organizmie. A od podania komórek minęło niemal 16 miesięcy. Rzeczywiście, ta magiczna terapia działa. Jeśli od infuzji minie 9 miesięcy i u pacjenta nie obserwujemy wznowy, to zakładamy, że do niej nie dojdzie. Oczywiście nigdy nie możemy mieć 100 proc. pewności, ale mamy podstawy, by tak zakładać” — mówi hematolog.

W „Przylądku Nadziei” podano terapię CAR-T 7 pacjentom, na razie z bardzo dobrym efektem.

– Ósma dziewczynka trafiła do nas z ośrodka bydgoskiego, także zakwalifikowaliśmy ją do terapii. Dzieci, które kwalifikujemy do CAR-T, nie mają żadnej innej szansy na wyleczenie, ponieważ nawet jeśli nie przeprowadzono u nich przeszczepu, to nie kwalifikują się one do niego ze względu na wysokie zaawansowanie choroby. Największą grupę naszych pacjentów stanowią jednak dzieci ze wznową choroby po przeszczepie szpiku. W ich przypadku owszem, można wykonać drugi przeszczep, ale szansa na przeżycie po nim jest niewielka, waha się ok. 30 proc., a terapia CAR-T daje dużo większe możliwości — wskazuje profesor.

Terapia CAR-T: czas na polską technologię

Na całym świecie trwają prace nad tworzeniem nowych terapii CAR-T. Także w naszym kraju. W ostatnim czasie zostały w tym celu uruchomione granty naukowe, które wspierają polskich badaczy nad opracowaniem tej technologii. Prof. Lidia Gil przyznaje, że są to działania, które wymagają zaangażowania i współpracy wielu ekspertów, a także czasu potrzebnego na dokładne opracowanie wszystkich procedur.

Jednym z ośrodków, w których trwa opracowanie terapii eksperymentalnej jest Klinika Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych UCK WUM. Prof. Basak zapowiada podanie pierwszych polskich komórek CAR-T pacjentom.

– Nasz warszawski ośrodek przeszedł certyfikację jako ostatni. W najbliższym czasie planujemy jednak zaproponowanie chorym polski CAR-T w ramach badań, które prowadzimy. Już teraz mamy kilku kandydatów do takiego leczenia, chorzy otrzymają terapię bezpłatnie — informuje prof. Basak.

PL2106249568