Baricytynib z remdesiwirem przyspieszają zdrowienie hospitalizowanych pacjentów z COVID-19

prof. dr hab. n. med. Michał Myśliwiec, I Klinika Nefrologii i Transplantologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, PWSIiP w Łomży
opublikowano: 01-04-2021, 10:04

Ciężki przebieg COVID-19 jest związany z nadmierną reakcją zapalną. Jedną z możliwości jej hamowania jest zastosowanie baricytynibu — selektywnego inhibitora kinaz janusowych JAK 1 i 2, należących do kinaz tyrozynowych, zawierających dwa białka o przeciwstawnym działaniu (stąd analogia do Janusa — rzymskiego boga o dwóch twarzach).

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Baricytynib z remdesiwirem w leczeniu COVID-19: efekty dwóch części badania ACTT

W pierwszej części randomizowanego badania ACTT-1 (ang. Adaptive COVID-19 Treatment Trial) wykazano skuteczność kliniczną przeciwwirusowego remdesiwiru w zapaleniu płuc w przebiegu COVID-19. Słowo „adaptacyjne” w akronimie ACTT oznacza, że randomizowane badanie kontrolowane nie jest z góry zaplanowane do końca, lecz pozwala na zmodyfikowanie schematu leczenia (dodanie lub odjęcie leku, zmiany dawkowania etc.), ale dopiero po analizie otrzymanych dotychczas danych.

Obecna, dalsza część tego badania (ACTT-2), sponsorowanego przez amerykański National Institute of Allergy and Infectious Diseases, wykazała skuteczność połączenia remdesiwiru z baricytynibem — doustnie stosowanym inhibitorem JAK 1 i 2. Hamuje on nadmierną reakcję zapalną, wywołaną przez cytokiny: IL-2, IL-6, IL-10, interferon gamma i czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Baricytynib zmniejsza też wnikanie SARS-CoV-2 do komórki oraz jego zakaźność przez hamowanie AP2 (adaptor associated protein kinase) i zwiększanie liczby limfocytów u pacjentów z COVID-19.

Badanie wykazało korzyści z zastosowania baricytynibu z remdesiwirem w terapii COVID-19 niezależnie od wieku, płci, grupy etnicznej i rasy oraz czasu od wystąpienia objawów i ich ciężkości.
iStock

Baricytynib z remdesiwirem w leczeniu COVID-19: grupa badana

ACCT-2 wykazało korzystne działanie skojarzenia baricytynibu z remdesiwirem, udowodnione w podwójnie zaślepionym badaniu randomizowanym, z kontrolą placebo u 1033 chorych. Skojarzone leczenie otrzymało 518 chorych (remdesiwir przez ≤10 dni oraz baricytynib przez ≤14 dni. Grupa kontrolna otrzymywała remdesiwir i placebo.

Badanie przeprowadzono w 67 jednostkach, należących do 8 krajów: USA (55 ośrodków), Singapuru (4), Płd. Korei (2), Meksyku (2), Japonii (1), Hiszpanii (1), Wielkiej Brytanii (1) i Danii (1). Randomizowano chorych w systemie 1:1, biorąc pod uwagę: miejsce, ciężkość choroby (od 4-7 w skali 7-stopniowej), płeć, rasę, grupę etniczną, wiek 18-39, 40-64 lub ponad 65 lat), czas trwania objawów przed randomizacją (≤10 dni lub >10 dni) oraz choroby towarzyszące.

Baricytynib z remdesiwirem w leczeniu COVID-19: zastosowany schemat leczenia

Remdesiwir podawano dożylnie w dawce wstępnej 200 mg w 1. dniu, a następnie 100 mg/d od 2.-10. dnia leczenia lub do wypisu pacjenta ze szpitala (jeżeli wypis nastąpił wcześniej). Baricytynib stosowano doustnie lub przez zgłębnik dożołądkowy po 4 mg/d (2 tabl. po 2 mg) przez 14 dni lub do wypisu ze szpitala. Chorzy z eGFR mniejszym niż 60 ml/min otrzymywali baricytynib w dawce 2 mg/d. Leczenie podtrzymujące było podobne w grupie leczenia skojarzonego i kontrolnej.

Profilaktykę zakrzepicy żylnej stosowano u wszystkich chorych, którzy nie mieli istotnych przeciwwskazań do leczenia heparyną. Pacjenci wyjątkowo mogli też otrzymywać inne leki zalecane w danym ośrodku na COVID-19. W zasadzie takich sytuacji unikano i np. glikokortykosteroidy stosowano tylko w przypadkach niewydolności nadnerczy, zaostrzenia astmy, obrzęku krtani, wstrząsu septycznego i ARDS.

Baricytynib z remdesiwirem w leczeniu COVID-19: kryteria oceny

Pierwotnym punktem końcowym był czas do uzyskania poprawy klinicznej, czyli osiągnięcia 1-3 kategorii choroby w skali 8-stopniowej, w czasie 28-dniowej obserwacji. Kluczowym punktem wtórnym był stan pacjenta w 15. dniu według skali 8-stopniowej (8. stopniem była śmierć). Innymi punktami końcowymi były: czas do uzyskania 1— lub 2-punktowej poprawy 3., 5., 8., 11., 15., 22. i 29. dnia, czas do wypisania ze szpitala lub uzyskania przynajmniej 2. stopnia w 20-punktowej skali NEWS (National Early Warning Score), utrzymującego się przez co najmniej 24 godz. Oceniano także liczbę dni tlenoterapii, nieinwazyjnej wentylacji lub wysokoprzepływowej tlenoterapii albo inwazyjnej wentylacji bądź ECMO. Oceniano też czas do wypisu ze szpitala i śmiertelność w ciągu 28 dni.

Baricytynib z remdesiwirem w leczeniu COVID-19: wskaźniki uzyskanej poprawy

Mediana czasu zdrowienia w grupie leczonej wyniosła 7 dni (6-8 dni), w porównaniu z grupą kontrolną, w której wyniosła 8 dni (7-9 dni). Wskaźnik zdrowienia, wynoszący 1,16 (1,01 do 1,32) był istotny statystycznie (P=0,03). Pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub nieinwazyjnej wentylacji zdrowieli w ciągu 10 dni, w porównaniu do 18 dni w grupie kontrolnej (współczynnik poprawy 1,51; 1,10 do 2,08).

Wskaźnik poprawy u osób z kategorią 4 (brak potrzeby tlenoterapii) i 5 (wymagający tlenoterapii) wynosił odpowiednio 0,88 (0,63 do 1,23) i 1,17 (0,98 do 1,39). U pacjentów wymagających w chwili rekrutacji wentylacji mechanicznej lub ECMO (kategoria 7) wskaźnik poprawy wynosił 1,08 (0,59 do 1,97). Wskaźnik poprawy u 223 chorych leczonych glikokortykosteroidami wynosił 1,06 (0,75 do 1,48).

Średni czas do poprawy o jedną kategorię wynosił 6 dni w grupie skojarzonego leczenia i 8 dni w grupie kontrolnej (wskaźnik 1,21; 1,06 do 1,39).

W 15. dniu stan pacjentów był o 30 proc. lepszy niż w grupie kontrolnej (iloraz szans wyniósł 1,3; 1,0-1,6). Największą poprawę uzyskali pacjenci z wyjściową kategorią 6 (iloraz szans wynosił 2,2; 1,4 do 3,6).

W grupie skojarzonego leczenia konieczność ponownego używania tlenu była rzadsza niż w grupie kontrolnej (22,9 proc. vs 40,3 proc.). Różnica wynosiła -17,4 proc. (-31,6 do -2,1). Podobnie istotnie zmniejszyła się potrzeba nowego zastosowania wentylacji mechanicznej lub ECMO (10 proc. vs 15,2 proc.). U 128 pacjentów, u których je zastosowano po randomizacji, były one utrzymywane przez 16 dni w grupie skojarzonego leczenia i 27 dni w grupie kontrolnej. Różnica, wynosząca -11 dni była istotna (od -17,7 do -4,3 dni).

Baricytynib z remdesiwirem w leczeniu COVID-19: zmniejszenie śmiertelności

Śmiertelność w ciągu 28 dni wynosiła 5,1 w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 7,8 w grupie kontrolnej (współczynnik hazardu — HR wynosił 0,65; 0,39 do 1,09). Największe zmniejszenie śmiertelności po leczeniu skojarzonym uzyskano wśród chorych wyjściowej kategorii 5 (1,9 proc. vs 4,7 proc.; HR 0,40; 0,14 do 1,14) lub kategorii 6 (7,5 proc. vs 12,9 proc.; HR 0,55; 0,22 do 1,38). Śmiertelność w 14. dniu po randomizacji wynosiła 1,6 proc. w grupie otrzymującej terapię skojarzoną vs 3,0 proc. w grupie kontrolnej (HR 0,54; 0,23 do 1,28).

Wprawdzie autorzy podkreślają, że badanie nie miało odpowiedniej siły statystycznej, by określić ryzyko zgonu, ale zaobserwowane różnice przemawiają na korzyści podwójnego leczenia. Dodatkowe korzyści z dołączenia deksametazonu są możliwe, ale wymagają udowodnienia w oddzielnym randomizowanym badaniu.

Baricytynib z remdesiwirem w leczeniu COVID-19: zaobserwowane działania niepożądane

Poważne działania niepożądane występowały rzadziej w grupie skojarzonego leczenia niż w grupie kontrolnej (16,0 proc. vs 21,0 proc.), a różnica ta była znamienna statystycznie (P = 0,03). Niepożądane działania stopnia 3. lub 4. (najczęściej: hiperglikemia, anemia, limfocytopenia i ostre uszkodzenie nerek) wystąpiły u 207 pacjentów (40,7 proc.) w grupie skojarzonego leczenia i u 238 osób (46,8 proc.) w grupie kontrolnej. Także rzadziej w grupie podwójnego leczenia wystąpiły nowe infekcje (5,9 proc. vs 11,2 proc.; P = 0,03).

Autorzy zwracają uwagę na różnice między baricytynibem a deksametazonem, którego skuteczność potwierdzono w badaniu RECOVERY. Deksametazon ma długi okres półtrwania, działa przeciwzapalnie, ale także silnie immunosupresyjnie. Ponadto zwiększa częstość hiperglikemii, infekcji wewnątrzszpitalnych, krwawień z przewodu pokarmowego oraz osłabienia pochodzenia nerwowo-mięśniowego. Baricytynib ma krótki okres półtrwania, działa przeciwzapalnie, ale ze znacznie mniejszą immunosupresją niż deksametazon i może mieć działanie przeciwwirusowe

Autorzy zaznaczają, że badania RECOVERY i ACTT-2 nie mogą być porównywane bezpośrednio, bo ich konstrukcja oraz wykorzystane populacje były inne (m.in. duża śmiertelność w grupie kontrolnej RECOVERY i mała w ACTT-2).

Baricytynib z remdesiwirem w leczeniu COVID-19: korzyści podwójnej terapii

Omawiane badanie ACTT-2 wykazało korzyści z podwójnej terapii, niezależnie od wieku, płci, grupy etnicznej i rasy oraz czasu od wystąpienia objawów i ich ciężkości. Autorzy uważają, że szybsze zdrowienie w grupie podwójnego leczenia, mogło być spowodowane zmniejszeniem liczby zakażeń wewnątrzszpitalnych, zakrzepów i błędów w dawkowaniu leków. Szybsze zdrowienie sprzyja też szybszemu zwalnianiu łóżek dla nowych chorych, co może być istotne do zachowania wydolność systemu służby zdrowia.

Badanie wskazuje na skuteczność skojarzonego leczenia baricytynibem i remdesiwirem, szczególnie u chorych wymagających wysokoprzepływowej tlenoterapii lub nieinwazyjnej wentylacji. Udostępnione dane nie odnoszą się do nasilenia stanu zapalnego w przebiegu COVID-19, ocenianego podwyższonym stężeniem CRP lub IL-6, co mogłoby zawęzić wskazania do stosowania baricytynibu i uściślić, jacy chorzy mogą odnieść największe korzyści z terapii skojarzonej. Niewyjaśnione są też wskazania do dodania deksametazonu do skojarzonej terapii baricytynibem i remdesiwirem, ale wydaje się, że powinny być zgodne z badaniem RECOVERY.

Piśmiennictwo: Kalil A.C. i wsp. z grupy ACTT-2: Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2021; 384, 9: 795-807.

PRZECZYTAJ TAKŻE: FDA zatwierdziła remdesivir jako lek na COVID-19

WHO: remdesivir nie skraca hospitalizacji ani nie zmniejsza ryzyka zgonu z powodu COVID-19

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.