Czym są mezenchymalne komórki macierzyste i jak są pozyskiwane?

Są to komórki, które mają zdolność do potencjalnie nieograniczonej liczby podziałów oraz możliwość różnicowania się w dojrzałe komórki różnych typów, np. kostne (osteoblasty), chrzęstne (chondroblasty), tłuszczowe (adipocyty), a być może również komórki mięśniowe (miocyty) i nerwowe (neurony). Dzięki swoim właściwościom mogą wspomagać układ krwiotwórczy (hematopoezę) oraz wiele procesów naprawczych. Są izolowane z wielu tkanek: tzw. galarety Whartona, czyli tkanki łącznej, która znajduje się w sznurze pępowinowym, a także ze szpiku kostnego, miazgi zębowej czy tkanki tłuszczowej.

W Polsce produkt leczniczy terapii zaawansowanej (ang. Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP) stanowią mezenchymalne komórki macierzyste (ang. mesenchymal stem cells, MSC) pozyskiwane właśnie z galarety Whartona sznura pępowinowego. Uważa się, że MSC wyprodukowane z tkanki pobranej podczas porodu są najbardziej wartościowe. Wynika to z faktu, że tego typu pobranie jest całkowicie nieiwazyjne, a komórki te mają prawdopodobnie większy potencjał regeneracyjny, niż komórki izolowane i hodowane ze szpiku dorosłego dawcy. Wraz z wiekiem dawcy spada bowiem zarówno liczba, jak i możliwość różnicowania się komórek macierzystych.

Pobrany materiał, po odpowiednim przygotowaniu, jest hodowany przez ok. 3 tygodnie. W tym czasie specjalny koktajl cytokin stymuluje jego wzrost i powoduje, że komórki stają się hipoimmunogenne, czyli neutralne immunologicznie. Dzięki temu można je podawać bez żadnego ryzyka nawet osobom całkowicie niespokrewnionym.

Dzięki swoim właściwościom MSC są wykorzystywane w różnego rodzaju terapiach. Jakich?

W ramach medycznych eksperymentów leczniczych stosuje się je od dawna w schorzeniach neurologicznych, autoimmunologicznych, kardiologicznych, okulistycznych, hematologicznych, układu oddechowego, a także w przypadku uszkodzeń narządu ruchu i powikłań po urazach. Jest już zarejestrowanych ponad 920 badań klinicznych z wykorzystaniem MSC w różnych jednostkach chorobowych, m.in. w cukrzycy i jej powikłaniach, barwnikowym zapaleniu siatkówki, dziedzicznej dystrofii siatkówki, chorobie zwyrodnieniowej stawów, kardiomiopatii, chorobie wieńcowej i stwardnieniu zanikowym bocznym. Przykładem terapii komórkowej jest m.in. terapia CAR-T, która po raz pierwszy z sukcesem została zastosowana w 2012 r., a jej rejestracja nastąpiła dopiero w 2017 r.

Ja na co dzień wykorzystuję terapię komórkową w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD), czyli niepożądanej reakcji immunologicznej zachodzącej w organizmie biorcy pod wpływem przeszczepionych, obcych antygenowo limfocytów T. Po raz pierwszy MSC zostały zastosowane w steroidoopornej ostrej postaci GVHD w 2004 r. w Szwecji. W Polsce stosujemy tego typu leczenie od 2011 r. Często jest to dla chorego ostatnia deska ratunku. Moja pierwsza pacjentka, która otrzymała tę terapię w dwóch podaniach, po tygodniu w dobrym stanie została wypisana do domu. Niewątpliwie był to sukces. Później bywało różnie. Ogólnie stopień odpowiedzi waha się między 30 a 40 proc., jednak wobec tego, że — jak wspomniałem — jest to zwykle terapia ostatniej szansy, to dość dużo.

W Europie niebawem rozpocznie się duże badanie kliniczne, którego celem będzie rejestracja terapii komórkowej w tym wskazaniu. Będzie w nim uczestniczyć także Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. W Stanach Zjednoczonych są już wyniki randomizowanego badania klinicznego podobnego preparatu. Niezależny Komitet Doradczy FDA (ang. Food and Drug Administration) rekomendował rejestrację tego leku głosami 9 do 1. Jeżeli ostatecznie przejdzie on procedurę rejestracyjną, to będzie pierwsza terapia komórkowa zarejestrowana w USA, która w niedalekiej przyszłości może stać się pierwszą linią leczenia steroidoopornej GVHD.

W kontekście obecnej sytuacji epidemiologicznej warto też wspomnieć, że w Stanach Zjednoczonych toczy się badanie II fazy nad zastosowaniem MSC u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc i zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) z powodu COVID-19. Przeprowadzone wcześniej badania pilotażowe wykazały, że u 10 na 12 pacjentów leczonych w ten sposób następowała znaczna poprawa: w ciągu 1-2 tygodni zaczynali oni oddychać samodzielnie i byli odłączani od respiratorów.

Jaki jest profil bezpieczeństwa oraz zagrożenia związane z wykorzystywaniem terapii MSC?

W mojej praktyce nie spotkałem się nigdy z poważnymi skutkami ubocznymi po zastosowaniu MSC w steroidoopornej GVHD. Były co prawda doniesienia, że po ich podaniu może rozpocząć się proces nowotworzenia, ale dotyczyło to badań in vitro i hodowli trwających o wiele dłużej niż standardowe, czyli minimum 6 tygodni. Ciężkie objawy niepożądane zdarzały się jedynie przy stosowaniu tzw. stromal vascular fraction (SVF), czyli komórek pozyskiwanych z tkanki tłuszczowej. W Polsce tego typu komórek się nie stosuje. Wykorzystywane są tylko te izolowane ze sznura pępowinowego.

Eksperci podkreślają, by wybierać tylko potwierdzone terapie komórkowe. Co to oznacza?

Potwierdzona terapia komórkowa rozumiana jest najczęściej jako leczenie eksperymentalne, czyli medyczny eksperyment leczniczy, mający swoje uzasadnienie naukowe. W tym przypadku zawsze mamy do czynienia z zastosowaniem preparatów zawierających wyłącznie lub w bardzo wysokim stopniu MSC, które są wytwarzane w certyfikowanych laboratoriach przez określony czas i kontrolowane pod względem jakości oraz czystości preparatu. Dzięki temu uzyskują właściwości i status wspomnianego już produktu leczniczego terapii zaawansowanej. Cały proces odbywa się w rygorze tzw. dobrej praktyki wytwarzania (ang. Good Manufacturing Practice, GMP), właściwym dla produkcji leków. Celem medycznego eksperymentu leczniczego jest osiągnięcie bezpośredniej korzyści dla zdrowia osoby leczonej.

W kwietniu 2020 r. Komitet ds. Terapii Zaawansowanych (ang. Committee for Advanced Therapies, CAT), działający przy Europejskiej Agencji Leków (ang. European Medicines Agency, EMA), opublikował stanowisko dotyczące stosowania niepotwierdzonych terapii komórkowych. Zwrócił uwagę na fakt, iż wykorzystywanie niesprawdzonych i nieuregulowanych terapii komórkowych może stanowić poważne zagrożenie dla pacjentów, nie przynosząc im jednocześnie żadnych korzyści leczniczych. Mowa o terapiach przeprowadzanych bez nadzoru, które nie przechodzą zatwierdzenia przez komisje bioetyczne oraz wykonywane są przez lekarzy bez stosownego doświadczenia i kwalifikacji. W związku z tym pacjent może zamiast produktu leczniczego otrzymać preparat, który nie ma nic wspólnego z MSC.

Co ważne, w przypadku terapii niepotwierdzonej nie ma możliwości weryfikacji jej bezpieczeństwa i skuteczności, a także postawienia czy uzasadnienia jakiejkolwiek tezy naukowej. Zwykle pacjent nie podpisuje świadomej zgody na jej przeprowadzenie i nie ma odpowiedniej opieki po zabiegu.

Jakie są więc możliwości przeprowadzenia potwierdzonej terapii komórkowej i jak ona przebiega?

Są dwie opcje. Można ją zastosować w ramach badania klinicznego lub wspomnianego medycznego eksperymentu leczniczego. Badania kliniczne są bardzo ważne, ponieważ zakończone sukcesem mogą prowadzić do rejestracji leku. Ich minusem dla pacjenta jest to, że zwykle są randomizowane, co oznacza, że jedna grupa chorych otrzymuje aktywny lek, a druga komparator, a więc placebo bądź inną substancję leczniczą.

W przypadku medycznego eksperymentu leczniczego pacjentowi, który wyczerpał już dostępne opcje terapeutyczne, oferowana jest metoda dająca mu szansę na poprawę zdrowia lub nawet przeżycie. W praktyce pacjent (lub jego opiekun) musi podpisać świadomą zgodę. Wcześniej powinien on uzyskać informację na temat innych dostępnych metod leczenia. Oczywiście, najczęściej ich nie ma, bo terapie komórkowe zwykle są leczeniem tzw. ostatniego rzutu.

Warto przy tym dodać, że medyczne eksperymenty lecznicze nie są refundowane. Pacjent musi zapłacić za nie sam lub postarać się o wsparcie określonej fundacji. W przypadku terapii MSC w steroidoopornej GVHD jest to koszt rzędu 10-20 tys. zł, w zależności od wagi pacjenta. Należy również uzyskać zgodę komisji bioetycznej, co oznacza, że plan leczenia poddawany jest ocenie zewnętrznej i zatwierdzany przez niezależnych ekspertów, którzy weryfikują bezpieczeństwo i skuteczność terapii. Zwykle wszystko to dzieje się bardzo szybko, ponieważ w wielu tego typu przypadkach kluczowy jest czas. Efekty przeprowadzanych eksperymentów medycznych są zwykle publikowane w recenzowanych czasopismach, co jest bardzo istotne, bo pozwala na zbieranie i analizę doświadczeń w danej dziedzinie.