Zasadność badania ekspresji PD-L1 w kwalifikacji chorych na NDRP do immunoterapii

Immunoterapia jest przełomem w leczeniu chorych na nowotwory, w tym NDRP. W Polsce terapie immunologiczne są dostępne w programach lekowych, jednak dopiero w zaawansowanym stadium choroby. Jest to więc de facto leczenie paliatywne. Niedawno pojawiła się immunoterapia, która może być zastosowana na wcześniejszym etapie tej choroby — w leczeniu radykalnym u chorych z nieoperacyjnym NDRP, poddanych wcześniej radiochemioterapii. Immunoterapia zwiększa szanse tych pacjentów na wyleczenie.

Rzeczywiście, w zakończonym niedawno badaniu klinicznym III fazy PACIFIC poddano jednoczasowej radiochemioterapii chorych na miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego NDRP. Następnie część pacjentów otrzymała terapię konsolidującą durwalumabem, natomiast pozostali placebo. W pierwszej grupie wykazano znamienne wydłużenie przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego w porównaniu do chorych, którzy otrzymywali placebo. 

Terapia ta wydaje się bardzo dobrą opcją. Niestety, w warunkach polskich, ze względu na problemy organizacyjne, jednoczasowa radiochemioterapia jest stosowana zaledwie u 16 proc. pacjentów, którzy się do niej kwalifikują. Byłoby bardzo dobrze, gdyby w Polsce była dostępna jednoczesna radiochemioterapia z terapią konsolidującą durwalumabem, ponieważ jest to leczenie radykalne, czyli zmierzające do wyleczenia pacjentów. 

Czy PD-L1 jest wiarygodnym biomarkerem w kwalifikacji do immunoterapii chorych na raka płuca?

Brakuje wiarygodnych markerów predykcyjnych, które pozwoliłyby kwalifikować chorych do immunoterapii. Chodzi zarówno o pierwszą, jak i drugą linię terapii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym i zaawansowanym NDRP oraz leczenie konsolidujące po radiochemioterapii u chorych na miejscowo zaawansowanego NDRP. Jedyny marker, który został sprawdzony w badaniach klinicznych i jest obecnie stosowany w praktyce klinicznej, to ekspresja PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych. Na jego podstawie kwalifikuje się pacjentów do leczenia pierwszej linii za pomocą pembrolizumabu. Jest to terapia refundowana w Polsce, w związku z czym w tym przypadku diagnostyka ekspresji PD-L1 jest u nas wykonywana rutynowo.

U chorych kwalifikowanych do immunoterapii drugiej linii czy też immunoterapii konsolidującej nie ma konieczności wykonywania badania ekspresji PD-L1, co w dużym stopniu wynika z niedoskonałości tego markera. Okazuje się bowiem, że odpowiedź na leczenie jest możliwa również u kilkunastu procent pacjentów bez ekspresji PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych. Z drugiej strony, szybka progresja choroby w trakcie immunoterapii może wystąpić u pacjentów, którzy mają wysoką ekspresję PD-L1 na tych komórkach. Oznacza to, że marker ten jest nie do końca wiarygodny i wartościowy.

Jak wspomniałem, w pierwszej linii leczenia jest to jedyny sposób kwalifikacji do monoterapii pembrolizumabem. W Europie Zachodniej stosowana jest jeszcze jedna metoda leczenia w pierwszej linii: połączenie pembrolizumabu z chemioterapią. W tym przypadku ekspresja PD-L1 ma niewielki wpływ na skuteczność leczenia. Jednocześnie warto podkreślić dużą toksyczność tej terapii. Poważne działania niepożądane w trakcie monoterapii pembrolizumabem dotyczą zaledwie kilku procent chorych, ale w terapii skojarzonej odsetek chorych z powikłaniami terapii wzrasta do 50-70 proc. W związku z tym oznaczanie ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych wydaje się niezbędne. U chorych z wysokim odsetkiem komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 można zastosować pembrolizumab w monoterapii, u chorych z niskim odsetkiem tych komórek jest już wskazanie do terapii skojarzonej, która jednak niesie za sobą większe ryzyko powikłań. 

W Polsce tego problemu na razie nie ma, ponieważ chemioterapia skojarzona — z pembrolizumabem czy atezolizumabem — nie jest refundowana. Refundacja obejmuje atezolizumab i niwolumab stosowane w drugiej linii leczenia u wszystkich chorych na NDRP, niezależnie od ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (przy czym niwolumab jest refundowany tylko u chorych na raka płaskonabłonkowego). W Europie Zachodniej rejestracja immunoterapeutyków w drugiej linii leczenia jest znacznie szersza. Oprócz dwóch wymienionych wskazań i leków, jest możliwość leczenia niwolumabem u chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca oraz pembrolizumabem u pacjentów z NDRP z jakąkolwiek ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych.

Oznaczanie ekspresji PD-L1 następuje zwykle przed rozpoczęciem leczenia, natomiast po radiochemioterapii lub chemioterapii jej poziom może się zmienić. Jaki jest więc sens wykonywania tego badania w takiej sytuacji klinicznej i kwalifikowania na jego podstawie do dalszej terapii?

To kolejny powód, dla którego do immunoterapii drugiej linii lub terapii podtrzymującej durwalumabem powinni być kwalifikowani wszyscy pacjenci, spełniający odpowiednie kryteria kliniczne. Zmiany pierwotne i przerzutowe mogą różnić się pod względem ekspresji PD-L1. Biomarker ten może zmieniać się w czasie pod wpływem różnych metod leczenia, zwłaszcza radiochemioterapii jednoczasowej, która jest metodą radykalną. 

Badając materiał archiwalny, pobrany po postawieniu diagnozy, okazuje się, że może on być nieadekwatny do aktualnego stanu ekspresji PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych. Aby zakwalifikować pacjenta do terapii podtrzymującej durwalumabem, konieczne byłoby wykonanie powtórnej biopsji. Po radiochemioterapii jest to zwykle niemożliwe, bo ze względu na remisję, często już prawie nie ma guza. W ten sposób dyskwalifikowalibyśmy pacjentów tylko dlatego, że brakuje materiału do badania.

Są jeszcze inne problemy z wykorzystaniem badania ekspresji PD-L1 w kwalifikacji do immunoterapii, np. to, że guzy są często niezwykle heterogenne. Jeżeli wykorzystujemy metody diagnostyczne, jakimi są biopsje cienkoigłowe czy nawet gruboigłowe, to otrzymujemy materiał tylko z fragmentu guza. Może on być niemiarodajny w stosunku do całości zmiany nowotworowej. W przypadku badania materiału pooperacyjnego okazuje się, że pewne fragmenty guza mogą mieć ekspresję PD-L1, a inne nie. W ten sposób badając materiał z biopsji cienkoigłowej możemy zdyskwalifikować pacjenta z terapii pierwszej linii pembrolizumabem.

Jeżeli nie PDL-1, to jaki inny biomarker byłby lepszy?

Oczywiście, nie tylko ekspresja PD-L1 jest markerem predykcyjnym dla immunoterapii. Jeszcze jeden biomarker został walidowany w tym celu, chociaż w Europie nie jest stosowany. Chodzi o liczbę neoantygenów na powierzchni komórek nowotworowych. W tym celu określane jest tzw. obciążenie mutacyjne guza (ang. tumor mutation border, TMB). Im więcej mutacji, czyli nieprawidłowości genetycznych w komórce nowotworowej, tym więcej powstaje nieprawidłowych białek, które są rozpoznawane przez układ immunologiczny. Marker ten jest obecnie oznaczany wyłącznie w USA, ponieważ tam jest zarejestrowane leczenie skojarzone za pomocą dwóch immunoterapii: niwolumabu (przeciwciała anty-PD-1) i ipilimumabu (przeciwciała anty-CTLA-4) u chorych na NDRP z wysokim TMB. Okazuje się, że u osób z tzw. wysokim obciążeniem mutacyjnym terapia ta w pierwszej linii leczenia jest zdecydowanie bardziej skuteczna niż chemioterapia, i to niezależnie od ekspresji PD-L1.

Poza tym można badać również obecność nacieków limfocytarnych w guzie — czy są w obrębie zmian nowotworowych limfocyty zdolne do unicestwienia komórek nowotworowych, a także profil genetyczny, określający naturalną zdolność układu immunologicznego do odpowiedzi przeciwnowotworowej. Dotychczas biomarkery te były zwykle określane już po zakończeniu badań klinicznych, w związku z czym nie weszły do rutynowej praktyki klinicznej.

Co ciekawe, odpowiedź na leczenie zależy również często od indywidualnego mikrobiomu, czyli składu i zróżnicowania bakterii występujących głównie w przewodzie pokarmowym. Wywiera on olbrzymi wpływ na stymulację układu immunologicznego. Świadczy o tym fakt, że zastosowanie antybiotyków przed immunoterapią wpływa niekorzystnie na możliwość uzyskania odpowiedzi na nią i skraca czas przeżycia pacjentów leczonych w ten sposób.