Wyniki badania ENHANCE rozczarowały

dr n. med. Monika Puzianowska-Kuźnicka ; ;
opublikowano: 14-05-2008, 00:00

Badanie kliniczne ENHANCE, dotyczące wpływu terapii skojarzonej ezetymibem i dużymi dawkami simwastatyny (10/80 mg) w porównaniu z monoterapią simwastatyną (80 mg) na przebieg procesu miażdżycowego u chorych z rodzinną hipercholesterolemią, przyniosło rozczarowujące wyniki. Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między leczonymi grupami w punktach końcowych badania, z których najważniejsza była zmiana grubości błony środkowo-wewnętrznej naczyń (IMT).

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
Jednym z kluczowych elementów prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego jest obniżenie poziomu cholesterolu frakcji LDL. Dużą efektywność w tej materii wykazują statyny, ale ze względu na limit ich skuteczności i nasilające się wraz ze wzrostem dawki objawy uboczne, jeśli dalsze obniżanie poziomu LDL jest konieczne, wymagane jest dołączenie leku z innej grupy. Takim obiecującym lekiem jest ezetymib, który selektywnie hamuje wychwyt cholesterolu z jelita. Jego działanie opiera się na interakcji z białkiem NPC1L1, ulokowanym w błonie szczytowej enterocytu, które bierze udział w transporcie cholesterolu i niecholesterolowych steroli. Autorzy wieloośrodkowego badania ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) za cel postawili sobie porównanie skuteczności prewencyjnej 80 mg simwastatyny (Zocor, MSD) ze skutecznością terapii łączonej, 80 mg simwastatyny i 10 mg ezetymibu (Vytorin, MSD/Schering-Plough), u pacjentów cierpiących na rodzinną hipercholesterolemię.
Wykonane przez nich badanie było prospektywne, randomizowane i podwójnie ślepe. Włączono do niego pacjentów obu płci, w wieku 30-75 lat, u których rodzinną hipercholesterolemię rozpoznano na podstawie wyniku badania genetycznego lub na podstawie spełnienia kryteriów rozpoznania tej choroby wg WHO. Kryteria wyłączenia były następujące: znaczna stenoza lub zamknięcie tętnicy szyjnej, zabiegowe udrażnianie tej tętnicy w wywiadzie, niewydolność serca III lub IV stopnia wg NYHA, arytmia, choroba wieńcowa, niedawno przebyte ostre epizody sercowo-naczyniowe oraz homozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii.

Dokładne USG

Badanie składało się z trzech etapów: skriningu, 6-tygodniowego okresu zastąpienia dotychczas przyjmowanych leków obniżających poziom cholesterolu przez placebo ("wypłukiwanie" leku z organizmu; po tym okresie poziom cholesterolu LDL powinien wynosić więcej lub równo 210 mg%, by pacjent spełnił kryteria włączenia) oraz 24-miesięcznego okresu badania zasadniczego. Po 6 tygodniach na placebo wykonywano "wyjściowe" badania lipidów oraz badanie USG tętnic szyjnych i tętnic udowych, podczas którego oceniano grubość błony środkowej i wewnętrznej, określanych również jako kompleks intima-media. Pacjentów losowo przydzielono do jednej z grup: przyjmującej 80 mg simwastatyny oraz placebo, lub przyjmującej 80 mg simwastatyny i 10 mg ezetymibu dziennie. Badania lekarskie zaplanowano w 1. dniu trzeciego etapu badania, po 1 i 3 miesiącach oraz co 3 miesiące w okresie późniejszym. USG tętnic wykonywano na początku trzeciego etapu badania oraz w 6, 12, 18 i 24 miesiącu jego trwania. Aby wykazać dokładność i powtarzalność wyników uzyskanych w badaniu ultrasonograficznym oraz zwiększyć moc statystyczną analizy, pierwsze i ostatnie badanie z tej serii wykonano podwójnie (po dwa razy, co 7 dni).
W każdym USG oceniano grubość kompleksu intima-media w obu tętnicach szyjnych wspólnych, w opuszkach obu tych tętnic oraz w obu tętnicach szyjnych wewnętrznych, jak również w tętnicach udowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana średniej grubości kompleksu intima-media, definiowanej jako średnia ze średnich grubości tej warstwy w wymienionych powyżej 6 punktach tętnic szyjnych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. proporcja pacjentów ze zmniejszeniem grubości kompleksu intima-media oraz proporcja pacjentów z nowymi blaszkami miażdżycowymi o grubości przekraczającej 1,3 mm.
Spośród 772 pacjentów, którzy przeszli 6-tygodniowy okres "wypłukiwania" dotychczas stosowanych leków, 52 nie zakwalifikowało się do zasadniczego etapu badania. Po randomizacji i wyłączeniu kolejnych chorych, w grupie simwastatyny z placebo znalazło się 361 osób, zaś w grupie simwastatyny z ezetymibem - 356 osób. Ostatecznie wszelkie kryteria analizy wyjściowej spełniło odpowiednio 342 i 338 osób, a badanie ukończyło odpowiednio 299 i 316 osób. 320 osób z grupy simwastatyny z placebo i 322 osoby z grupy simwastatyny z ezetymibem miało wykonane co najmniej dwa badania ultrasonograficzne (wyjściowe i kolejne). Grupy znamiennie różniły się od siebie pod względem BMI, przy czym pacjenci na terapii łączonej byli grubsi (p = 0,047). Ci sami pacjenci częściej mieli nadciśnienie i zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ale różnice pomiędzy grupami nie osiągnęły poziomu znamienności statystycznej.

Trzy hipotezy

Po 24 miesiącach zaleconego leczenia średni poziom cholesterolu frakcji LDL w grupie simwastatyny z placebo obniżył się z 317,8 +/- 66,1 mg% do 192,7 +/- 60,3 mg%, a w grupie simwastatyny z ezetymibem - z 319,0 +/- 65,0 mg% do 141,3 +/- 5,6 mg%. Różnica w skuteczności działania obydwu schematów leczenia była znamienna statystycznie (p < 0,01). Znamiennie różnie obniżyły się również poziomy triglicerydów i białka C-reaktywnego (p < 0,01 w obu przypadkach), przy czym ponownie skuteczniejsza była kombinacja simwastatyny z ezetymibem. Stwierdzono natomiast, że mimo tych różnic zmiana średniej grubości kompleksu intima-media w tętnicach szyjnych nie różniła się znamiennie pomiędzy obydwoma schematami leczenia (0,0058 +/- 0,0037 mm w grupie simwastatyny z placebo oraz 0,0111 +/- 0,0038 mm w grupie simwastatyny i ezetymibu; p = 0,29). Zmniejszenie grubości kompleksu intima-media zaobserwowano u 44,4 proc. pacjentów na simwastatynie z placebo i u 45,3 proc. pacjentów na terapii łączonej (różnica nieznamienna, p = 0,92). Powstanie nowych blaszek miażdżycowych (definiowanych jako pogrubienie kompleksu intima-media do ponad 1,3 mm) zaobserwowano odpowiednio u 2,8 proc. i 4,7 proc. pacjentów (różnica nieznamienna, p = 0,20). Nie zaobserwowano żadnych innych statystycznie znamiennych różnic pomiędzy obydwiema grupami.
Autorzy publikacji wskazują trzy potencjalne wytłumaczenia, dlaczego mimo różnej skuteczności obydwu schematów leczenia w obniżaniu poziomu cholesterolu frakcji LDL, nie znaleziono różnic w aspekcie punktów końcowych badania. Po pierwsze, wynik taki może być skutkiem różnic w mechanizmach działania statyn i ezetymibu. Autorzy badania sądzą jednak, że hipoteza ta nie jest prawdziwa, gdyż wcześniej wykonywane badania skuteczności działania statyn i innych leków wykazały, że ich działanie prewencyjne zależało od stopnia obniżenia poziomu cholesterolu LDL, a nie od innych czynników. Po drugie, możliwe, że sama technika badania i wykorzystany sprzęt USG nie były wystarczająco dobre, by wykryć różnice. Tę hipotezę również uznano za mało prawdopodobną, gdyż podwójne wykonanie badania wstępnego i ostatniego w serii wykazało, że uzyskiwane wyniki są wysoce powtarzalne i precyzyjne. Po trzecie, zasugerowano, że uzyskany negatywny wynik badania jest skutkiem cech samych pacjentów włączonych do badania. Pacjenci ci zwykle od wielu lat leczeni byli różnymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu (w tym statynami), zaś regresja zmian w błonie wewnętrznej i środkowej tętnic, jak wykazywały inne badania kliniczne, obserwowana była tylko w ciągu pierwszych dwóch lat leczenia. Możliwe jest więc, że w momencie przystępowania do badania ENHANCE korzystny wpływ obniżenia poziomu cholesterolu frakcji LDL na grubość kompleksu intima-media pacjenci mieli już za sobą.
Badanie ENHANCE było finansowane przez firmę farmaceutyczną MSD, a jego końcowe wyniki zostały równocześnie przedstawione podczas zjazdu American College of Association w Chicago i opublikowane na łamach New England Journal of Medicine.

Źródło: NEJM 2008, 358: 1431-1443.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: dr n. med. Monika Puzianowska-Kuźnicka ; ;

× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.