Diagnostyka raka gruczołu krokowego. „Kariera” peptydu PSMA

Historia tego peptydu sięga 20 lat. Początkowo uzyskano przeciwciało monoklonalne anty-PSMA. Przeciwciało to można było znakować 111In (ProstaScint), a badanie scyntygraficzne o było wykonywane klasyczną gammakamerą. Czułość tej procedury była jednak niewystarczająca i metoda ta nie została zaakceptowana do badań rutynowych. Dopiero w 2012 r. uzyskano analog PSMA-11 znakowany 68Ga — radioizotopem pozwalającym na badania z zastosowaniem techniki PET. Czułość i swoistość tego radiofarmaceutyku okazała się bardzo duża i metoda została ogólnie przyjęta.

PSMA jest enzymem położonym w obrębie błony komórkowej, ulegającym stałej internalizacji. Zbudowany jest on z 750 aminokwasów. Ekspresja tego peptydu zwiększa się proporcjonalnie do złośliwości guza i stopnia oporności na leczenie hormonalne. Jest bardzo duża w ogniskach przerzutowych. Stopień ekspresji jest wskaźnikiem prognostycznym.

PSMA występuje również w innych tkankach: jelicie cienkim, nerkach, śliniankach, gruczołach łzowych. Jego ekspresja jest znacznie zwiększona także w innych typach nowotworów, np. w raku tarczycy, glejakach, raku nerki. Uważa się, że peptyd ten jest wyznacznikiem angiogenezy.

Rak prostaty - ocena zaawansowania choroby i zmian przerzutowych

W raku gruczołu krokowego badanie PET po podaniu [68Ga]Ga-PSMA jest stosowane zarówno w diagnostyce wstępnej zaawansowania choroby, jak i w diagnostyce wznowy choroby nowotworowej. Biorąc pod uwagę aspekty farmakoekonomiczne i możliwość stosowania innych technik obrazowych, wykazano, że w diagnostyce wstępnej badanie odgrywa rolę kliniczną u chorych, u których wyniki innych metod obrazowych są prawidłowe lub niejednoznaczne, natomiast stężenie PSA przekracza 20 μg/ml. Badanie scyntygraficzne uwidacznia w tej grupie chorych nierozpoznawane ogniska przerzutowe.

Warto zaznaczyć jeszcze jeden aspekt możliwości diagnostycznych badania z zastosowaniem [68Ga]Ga-PSMA — związany z lokalizacją ogniska chorobowego w obrębie gruczołu krokowego. Badanie PET wykazuje znacznie większą swoistość niż MRI czy USG w lokalizacji ogniska pierwotnego. Dlatego też badanie to może być stosowane do określenia miejsca biopsji gruczołu w celu ustalenia ostatecznego rozpoznania.

W diagnostyce wznowy choroby nowotworowej (po radykalnym wycięciu gruczołu lub radykalnej radioterapii) stwierdzono, że przydatność tej techniki zależy od stężenia PSA. W grupie chorych, u których stężenie PSA <0,5 μg/ml, czułość wynosi 20-51 proc.; przy stężeniu 0,5< PSA <1 μg/ml czułość oceniana jest na 48-67 proc.; u chorych, u których stężenie PSA wynosi 1≤ PSA <2 ng/ml, czułość sięga 93 proc., natomiast jeśli stężenie PSA przewyższa 2 μg/ml, czułość wynosi 97-100 proc. Uznano, że przydatność badania jest akceptowalna w diagnostyce wznowy biochemicznej dopiero wtedy, gdy stężenie PSA >0,4 μm/ml. Opierając się na dotychczasowych danych uznaje się, że obecnie [68Ga]Ga-PSMA jest najlepszym znacznikiem w diagnostyce raka gruczołu krokowego.

Rak prostaty - wykorzystanie radiofarmaceutyków w leczeniu

Zastosowanie PSMA wiąże się nie tylko z diagnostyką raka stercza, ale także z jego leczeniem, zwłaszcza u chorych z rozsianym procesem chorobowym. Jedną z form leczenia zaawansowanej postaci raka gruczołu krokowego jest zastosowanie metod radioizotopowych, określanych mianem terapii radioligandowej (radioligand therapy, RLT).

Obecnie stosowane są radiofarmaceutyki ukierunkowane na leczenie przerzutów do układu kostnego. Bardzo często jest używany znakowany emiterem promieniowania beta 153Sm-Lexidronam. Znacznik ten, będąc analogiem fosfonianów, gromadzi się w obrębie ognisk przerzutowych w układzie kostnym, co umożliwia napromienienie zmian chorobowych. Podstawowym efektem leczenia jest znaczna redukcja dolegliwości bólowych towarzyszących niejednokrotnie przerzutom kostnym.

Nowym preparatem jest chlorek radu (223RaCl) — emiter promieniowania alfa (pierwszy emiter promieniowania alfa zarejestrowany w procedurach leczniczych). Preparat ten podobnie gromadzi się w ogniskach przerzutowych do kości, powodując ich napromienienie. Wykazano, że metoda leczenia z zastosowaniem 223RaCl nie tylko znacznie łagodzi dolegliwości bólowe, ale redukuje też liczbę złamań patologicznych i przedłuża czas przeżycia chorych.

Wybranym celem molekularnym jest również PSMA. Prace nad opracowaniem nowej techniki leczenia z zastosowaniem tego peptydu trwają od początku lat 2000. Zasada leczenia polega na wykonaniu najpierw badania scyntygraficznego po podaniu analogów PSMA lub przeciwciał monoklonalnych anty-PSMA znakowanych radioizotopem stosowanym w diagnostyce (18F, 68Ga). Następnie — jeśli radiofarmaceutyki te wykazują odpowiednio duże powinowactwo do ognisk przerzutowych — następuje podanie zbliżonego lub tego samego peptydu znakowanego emiterami promieniowania beta lub alfa. Zasada ta jest określana mianem teranostyki.

Wśród emiterów beta najczęściej jest stosowany 177Lu (lub np. 161Tb), natomiast wśród emiterów alfa — 225Ac. Każdy z tych radiofarmaceutyków znajduje się w fazie badań klinicznych. Metoda leczenia z zastosowaniem [177Lu]Lu-PSMA jest od kilku lat rekomendowana przez Europejskie Stowarzyszenie Medycyny Nuklearnej (EANM).

Różnice między emiterami promieniowania beta i alfa dotyczą zarówno zakresu oddziaływania, jak i wielkości deponowanej energii. Promieniowanie beta powoduje przede wszystkim tworzenie się wolnych rodników, które prowadzą głównie do jednoniciowego uszkodzenia łańcuchów DNA napromienianych komórek. Zakres promieniowania wynosi kilka milimetrów. Zakres promieniowania alfa z kolei wynosi kilkadziesiąt um, natomiast deponowana energia jest na tyle duża, że prowadzi głównie do bezpośredniego dwuniciowego uszkodzenia łańcuchów DNA.

Obecnie publikowane dane wskazują, że zastosowanie idei teranostycznej w medycynie nuklearnej, w diagnostyce i leczeniu raka stercza może okazać się skutecznym postępowaniem w grupie chorych, u których dziś dostępne leczenie: hormono- i chemioterapia okazują się nieskuteczne.

Źródło: Inubushi M. et. al.: Current status of radioligand therapy and positron-emission tomography with prostate-specific membrane antigen. Ann. Nuc. Med. 2020; 34: 879-883.