Wybór NOAC i dawki leku w leczeniu przeciwkrzepliwym w migotaniu przedsionków

Iwona Kazimierska, konsultacja merytoryczna prof. Anetta Undas
opublikowano: 04-07-2018, 15:05

Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K (NOAC) są obecnie lekami preferowanymi u osób z migotaniem przedsionków (AF) rozpoczynających antykoagulację (ESC, zalecenie I A). Nie są one wskazane u chorych z umiarkowaną lub ciężką stenozą mitralną oraz ze sztucznymi zastawkami serca. Szacuje się, że 93 proc. pacjentów z migotaniem przedsionków to kandydaci do leczenia NOAC.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Spośród leków z grupy NOAC (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants) w Polsce są dostępne: apiksaban, dabigatran i rywaroksaban. Wybierając lek dla chorego z migotaniem przedsionków, należy zgodnie z zaleceniami Europejskiego Stowarzyszenia Rytmu Serca (European Heart Rhythm Association, EHRA) wziąć pod uwagę: wiek pacjenta, masę jego ciała, czynność nerek, choroby współistniejące, inne przyjmowane leki oraz koszt leczenia.

Źródło: PTK, http://arytmiagroziudarem.pl
Wyświetl galerię [1/2]

Źródło: PTK, http://arytmiagroziudarem.pl

„W dokumencie EHRA znalazło się również stwierdzenie, że redukcja dawki leku jest zalecana tylko zgodnie z kryteriami jej obniżania, ocenianymi w dużych próbach klinicznych III fazy. Jeśli to możliwe, powinno się stosować dawki standardowe, czyli pełne. Nie ma wątpliwości, że właśnie takie dawki NOAC powinny być stosowane u większości pacjentów” – mówi prof. dr hab. n. med. Anetta Undas, kierownik Zakładu Kardiochirurgii, Anestezjologii i Kardiologii Doświadczalnej Instytutu Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum.

Skuteczność działania NOAC, ryzyko powikłań

Chociaż NOAC są obecnie lekami pierwszego wyboru w leczeniu przeciwkrzepliwym pacjentów z migotaniem przedsionków, nie ma odpowiedzi na pytanie, który z nich jest najlepszy. Nie były i nie są obecnie prowadzone prospektywne badania bezpośrednio porównujące jeden lek z innym z tej grupy (badania typu head to head). Skuteczność NOAC w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości obwodowej była porównywana w badaniach randomizowanych z warfaryną.

„Z porównań tych wynika, że ryzyko udaru mózgu lub zatorowości obwodowej było najmniejsze u pacjentów leczonych dabigatranem (badanie RE-LY) i apiksabanem (badanie ARISTOTLE). W przypadku rywaroksabanu jest podobne jak przy stosowaniu warfaryny (ROCKET AF). Sumarycznie wynika, że NOAC są skuteczniejsze od warfaryny, ale porównania poszczególnych leków z tej grupy względem siebie można dokonać tylko pośrednio. Największą skuteczność stwierdzono w przypadku dabigatranu (2 x 150 mg) oraz apiksabanu” – komentuje wyniki badań prof. Undas.

„Gdy weźmiemy pod uwagę wyłącznie udar niedokrwienny, dane z badań randomizowanych wskazują, że jedynie zastosowanie pełnych dawek dabigatranu, czyli 2 x 150 mg na dobę, jest skuteczniejsze w porównaniu z warfaryną” – dodaje prof. Undas.

Profesor zwraca uwagę, iż populacje uczestniczące w przytoczonych badaniach nie były do siebie podobne. „Najbardziej chore” były osoby leczone rywaroksabanem w badaniu ROCKET-A, ponieważ charakteryzowało ich najwyższe ryzyko w skali CHA2DS2-VASc i u ponad 60 proc. występowało duże ryzyko krwawienia. Potwierdza to, że im większe jest niebezpieczeństwo powikłań zakrzepowo-zatorowych, tym większe również ryzyko powikłań krwotocznych. W porównaniu z warfaryną tylko apiksaban i edoksaban powodowały mniejsze zagrożenie powikłaniami krwotocznymi.

Dane dotyczące pacjentów z wadami zastawkowymi pokazują wyraźnie, że skuteczność NOAC w tej grupie jest podobna do warfaryny.

14-17 mln – przewiduje się, że do 2030 r. tylu będzie w Europie pacjentów z migotaniem przedsionków (wg wytycznych ESC dotyczących leczenia AF z 2016 r.), a nowe rozpoznania sięgną 120-215 tys. rocznie.

Kiedy należy redukować dawki NOAC

Dawka leku powinna być zmniejszona w przypadku stosowania dabigatranu u chorych powyżej 80. r.ż. (wg wytycznych ESC z 2016 r. – u pacjentów powyżej 75. r.ż., zalecenie klasy IIb ). Drugie wskazanie do redukcji dawki to równoczesne leczenie werapamilem. Należy też rozważyć zredukowanie dawki podczas stosowania amiodaronu.

W przypadku przyjmowania rywaroksabanu zalecane jest zmniejszenie dawki do 15 mg/d, jeżeli klirens kreatyniny wynosi 15-49 ml/min. U chorego leczonego apiksabanem dawkę należy ograniczyć wtedy, gdy klirens kreatyniny jest od 15 do 29 ml/min, czyli w IV stadium przewlekłej choroby nerek lub zachodzą dwie z trzech sytuacji: chory ma powyżej 80 lat, waży 60 kg i mniej oraz stężenie kreatyniny wynosi 133 μmol/l i więcej. W charakterystykach produktu leczniczego NOAC są również wskazania do rozważenia redukcji dawki, jeżeli zachodzi duże ryzyko krwawienia, dodatkowo w przypadku dabigatranu – u pacjentów z refluksem żołądkowo-przełykowym oraz zapaleniem błony śluzowej żołądka i przełyku.
Jeśli chodzi o bezpieczeństwo stosowania, to w przypadku wszystkich NOAC potwierdzono co najmniej równoważność z warfaryną. Tylko w przypadku dabigatranu badanie randomizowane zakładało oddzielne ramię dla niższej dawki 110 mg/d.

Postępowanie w szczególnych grupach pacjentów

U chorych z AF powyżej 75. r.ż. przeprowadzone badania z randomizacją (apiksaban – ARISTOTLE, dabigatran  RE-LY, rywaroksaban – ROCKET AF) wykazały, że tylko w czasie stosowania apiksabanu uzyskano mniejsze ryzyko poważnego krwawienia w porównaniu z warfaryną. Stąd sugestia ekspertów europejskich, że lekiem pierwszego wyboru spośród NOAC powinien być u starszych pacjentów apiksaban w pełnej lub zredukowanej dawce. Dopiero drugim wyborem powinny być dabigatran lub rywaroksaban.

Nadmierna masa ciała nie była kryterium wykluczającym ani zmuszającym do redukcji dawki w żadnym badaniu z NOAC. Co ciekawe, analiza 11 badań dotycząca stosowania NOAC w różnych wskazaniach wykazała, że otyli pacjenci z migotaniem przedsionków mają mniejsze ryzyko udaru i zatorowości obwodowej przy podobnym ryzyku krwawień w porównaniu z pozostałymi pacjentami przyjmującymi NOAC z powodu AF (Boonyawat K. et al., J. Thromb. Haemost. 2017; 15: 1322-1333).
Wspomniana analiza pokazała także, że pacjenci z małą masą ciała mają zwiększone ryzyko udaru i zatoru obwodowego w porównaniu z pozostałymi leczonymi NOAC z powodu AF i VTE. Nie ma dowodów na to, by dodatkowe dostosowywanie dawki, oprócz sytuacji rekomendowanych przez producenta, poprawiało skuteczność czy bezpieczeństwo tych leków w AF u chorych z małą lub bardzo dużą masą ciała.

Według ekspertów z Międzynaro-dowego Towarzystwa Zakrzepicy i Homeostazy (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH; Martin K. et al., J. Thromb. Haemost. 2016, 14: 1308-1313), nie należy stosować NOAC u pacjentów z masą ciała powyżej 120 kg lub BMI 40 kg/m2 bez oceny stężenia leku, zwłaszcza w ostrej fazie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ, VTE).

U osób z AF i upośledzoną czynnością nerek, zgodnie z europejskimi zaleceniami, w przypadku klirensu kreatyniny poniżej 30 ml/min nie można stosować dabigatranu, natomiast można leczyć ich apiksabanem lub rywaroksabanem.
„U pacjentów z AF poddawanych hemodializie podstawową opcją leczenia w Europie są wciąż antagoniści witaminy K (VKA), jednak w USA w grupie tych chorych jest stosowany już od prawie dwóch lat apiksaban w pełnych dawkach. Niedawno uzyskane dane pokazują, że ryzyko poważnych krwawień jest wyraźnie mniejsze u pacjentów hemodializowanych przyjmujących apiksaban w porównaniu z warfaryną. Dlatego u osób z AF i stadium IV przewlekłej choroby nerek, zwłaszcza z klirensem kreatyniny poniżej 25 ml/min lub po epizodzie zaostrzenia wymagającego dializ, w Europie należy rozważyć zastosowanie w pierwszym wyborze apiksabanu 2 x 2,5 mg/d” – komentuje prof. Undas.

Jeśli chodzi o ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, to jest ono większe po dabigatranie i rywaroksabanie w pełnych dawkach w porównaniu z warfaryną. Ta tendencja utrzymuje się również w badaniach obserwacyjnych podsumowanych w 2017 r. przez Gregorego Lipa (Ntaoisa G. et al., Stroke 2017; 48: 2494-2503). Dlatego europejskie wytyczne sugerują (siła zaleceń IIa B), by u pacjentów z AF obciążonych dużym ryzykiem krwawień z przewodu pokarmowego rozważyć stosowanie zredukowanej dawki dabigatranu (2 x 110 mg/d) i rywaroksabanu (15 mg/d), zaś pełnej (2 x 5 mg/d) albo zredukowanej (2 x 2,5 mg/d) dawki apiksabanu lub VKA.

Uwaga na interakcje lekowe z NOAC

Doustnych leków przeciwkrzepliwych niebędących antagonistami witaminy K nie stosuje się u pacjentów leczonych ketokonazolem i ryfampicyną, ponieważ ten pierwszy zwiększa, a ten drugi osłabia działanie NOAC. W przypadku stosowania ksabanów (inhibitory czynnika Xa – apiksaban, rywaroksaban) powinno się zrezygnować z klarytromycyny w antybiotykoterapii.

Jeśli chodzi o łączenie z lekami przeciwpłytkowymi, zalecenia sugerują, by dabigatran stosować w dawce 2 x 110 mg/d, rywaroksaban w pełnej albo zredukowanej dawce, podobnie apiksaban.

Tylko nieliczne leki onkologiczne nie wchodzą w interakcje z NOAC. Większość powoduje nasilenie stężenia leku przeciwkrzepliwego, dlatego zalecane są zredukowane dawki antykoagulantów.

Biorąc pod uwagę hepatotoksyczność, prof. Undas zaznacza: „Często demonizujemy rolę marskości wątroby, tymczasem zgodnie z ChPL zarówno dabigatran, jak i apiksaban mogą być stosowane w niewydolności wątroby w klasie B/C skali Childa-Pugha. Tylko w przypadku rywaroksabanu, który ma nieco silniejsze hepatotoksyczne działanie, klasa B jest przeciwwskazaniem. Tak więc jeżeli pacjent ma rozpoznaną marskość wątroby, ale nie ma wodobrzusza, ma prawidłowe stężenie bilirubiny i albuminy, to nie ma powodów, by nie stosować NOAC. W większości przypadków eksperci sugerują po prostu zredukowanie dawki. Jeśli chodzi o hepatotoksyczność, to dabigatran jest najbezpieczniejszy w porównaniu z warfaryną”.

Kiedy rozpoczynać leczenie przeciwzakrzepowe?

Zgodnie z wytycznymi ESC z 2016 r., doustne leczenie przeciwkrzepliwe należy rozważyć w przypadku mężczyzn, którzy uzyskali 1 pkt w skali CHA2DS2-VASc i kobiet uzyskujących 2 pkt w tej skali, uwzględniając oczekiwane obniżenie ryzyka udaru mózgu, ryzyko krwawienia oraz preferencje pacjenta. Co szczególnie ważne, wiek chorego ≥65 lat wskazuje na stosunkowo duże ryzyko udaru mózgu, które zwiększa się z upływem lat, a dodatkowo nasilają go inne czynniki ryzyka (np. niewydolność serca).

Wskazówki: Dobór odpowiedniego NOAC w migotaniu przedsionków

przewiń, aby zobaczyć całą tabelę

Cechy pacjenta Preferowany lek
wysokie ryzyko udaru niedokrwiennego, niskie ryzyko krwawienia dabigatran 2 x 150 mg
wysokie ryzyko krwawienia apiksaban, dabigatran 2 x 110 mg
ryzyko krwawienia z p. pokarmowego apiksaban, dabigatran 2 x 110 mg
niewydolność nerek apiksaban 2 x 5 mg lub 2 x 2,5 mg w zależności od klirensu, rywaroksaban 15 mg
podeszły wiek apiksaban
możliwość nieregularnego przyjmowania rywaroksaban 1 x dz.
1,5 proc. – tyle wynosi we współczesnych dobrze kontrolowanych, randomizowanych próbach klinicznych dotyczących AF przeciętna roczna częstość występowania udaru mózgu. Roczna umieralność wśród pacjentów poddanych leczeniu przeciwzakrzepowemu wynosi ok. 3 proc. (wg wytycznych ESC dotyczących leczenia AF w 2016 r.)

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Iwona Kazimierska, konsultacja merytoryczna prof. Anetta Undas

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.