Wiele nowych leków onkologicznych nie daje korzyści klinicznych

prof. dr. hab. n. med. Piotr Wysocki, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej
opublikowano: 22-11-2017, 08:51

Opublikowana w październiku w „British Medical Journal” analiza dotycząca dowodów na istnienie korzyści w zakresie całkowitego przeżycia i jakości życia, wynikających ze stosowania leków przeciwnowotworowych, zatwierdzonych przez Europejską Agencję Leków4) zawiera wiele krytycznych ocen. O ich skomentowanie poprosiliśmy prof. dr. hab. n. med. Piotra Wysockiego, kierownika Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Analiza opublikowana w „British Medical Journal” jest kolejnym potwierdzeniem nieustannego obniżania poprzeczki przy rejestracji nowych leków onkologicznych, przy jednoczesnym gwałtownym wzroście kosztów leczenia. 

Absolutna większość nowych leków rejestrowanych w onkologii jest dedykowana do leczenia chorych z uogólnionym procesem nowotworowym, czyli chorobą nieuleczalną o charakterze przewlekłym. W takiej sytuacji leczenie onkologiczne ma dwa podstawowe cele: wydłużenie czasu przeżycia i maksymalizację jakości życia chorych. Problemem jest to, że w przypadku wielu nowych leków po prostu nie wykazano, że są one skuteczne w odniesieniu do tych dwóch krytycznych punktów.

Procedura przyspieszonej rejestracji przez FDA

Rejestrowanie leków na podstawie coraz słabszych danych jest zjawiskiem najbardziej widocznym w USA. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) coraz częściej wykorzystuje opcję przyspieszonej rejestracji (accelerated approval) dla leków onkologicznych. 

Przyspieszona rejestracja jest mechanizmem opracowanym w latach 80. ubiegłego wieku pierwotnie dla celów szybkiego wprowadzania na rynek leków antyretrowirusowych przeznaczonych do leczenia chorych na AIDS. Objęcie nowego leku procedurą przyspieszonej rejestracji wymaga, aby stanowił on tzw. niezaspokojoną potrzebę medyczną oraz dotyczył schorzenia zagrażającego życiu, czyli de facto jest to warunek spełniany przez wszystkie leki przeciwnowotworowe.

Tzw. zastępcze punkty końcowe w badaniach onkologicznych

Podstawowym celem terapii onkologicznych jest przede wszystkim wydłużenie czasu przeżycia całkowitego (overall survival, OS) oraz maksymalizacja jakości życia (Quality of Life, QoL). Znamienna poprawa tych punktów końcowych w badaniach klinicznych stanowi uznany warunek rejestracji nowego leku. Ponieważ jednak ocena OS jest związana z długotrwałą obserwacją, która z założenia opóźnia moment rejestracji, a w konsekwencji moment udostępnienia nowego leku chorym, w procesie przyspieszonej rejestracji ocenia się tzw. zastępcze punkty końcowe. 

Aby te zastępcze punkty — m.in. odsetek odpowiedzi czy czas przeżycia wolny od progresji — mogły stanowić podstawę rejestracji leku, powinny w przypadku określonego typu nowotworu ściśle korelować z czasem przeżycia całkowitego. Z tego wynika, że znamienna korzyść w zakresie zastępczych punktów końcowych musi przekładać się na znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego. Na podstawie takiego założenia, FDA rejestruje warunkowo, w sposób przyspieszony leki onkologiczne, nakładając na producentów obowiązek przeprowadzenia dalszych badań i kontynuację obserwacji w celu potwierdzenia znamiennej poprawy rokowania chorych otrzymujących dany lek. 

W latach 2008-2012 FDA zarejestrowała 36 leków onkologicznych na podstawie zastępczych punktów końcowych. W okresie dalszej obserwacji tylko w przypadku 5 leków wykazano znamienne wydłużenie OS. W przypadku 18 leków nie wykazano żadnej korzyści w zakresie OS, a dane dotyczące rzeczywistej skuteczności pozostałych 13 leków nie zostały do tej pory upublicznione1). W latach 2014--2016 FDA zarejestrowała 47 nowych terapii onkologicznych (w tym 10 w trybie przyspieszonym), z których tylko 9 miało udowodniony wpływ na OS. 

W lutym 2017 r. w „JAMA Internal Medicine” opublikowano analizę 18 leków onkologicznych zarejestrowanych przez FDA w trybie przyspieszonym, w przypadku których nie wykazano istotnej poprawy czasu przeżycia całkowitego2). Dla mniej niż połowy tych leków były dostępne jakiekolwiek dane dotyczące jakości życia. Spośród 6 leków, niewykazujących żadnej korzyści w zakresie OS czy QoL, FDA wycofała rejestrację tylko dla jednego. A istnieje ustawowy obowiązek wycofania rejestracji dla leku ocenianego w trybie przyspieszonym, który okazał się nieskuteczny w okresie wymaganej obserwacji. Co więcej, pomimo wycofania rejestracji, lek ten (bewacyzumab w leczeniu raka piersi) jest nadal finansowany przez większość ubezpieczalni zdrowotnych w USA.

Zweryfikowane werdykty EMA

Europejska Agencja Leków (EMA) bardziej restrykcyjnie niż FDA podchodzi do rejestracji nowych leków w onkologii, zdecydowanie rzadziej przyznając tzw. warunkową rejestrację. Jak wynika jednak z opublikowanej w „British Medical Journal” analizy, również w przypadku wielu leków zarejestrowanych w UE istnieją wątpliwości co do ich rzeczywistej skuteczności. Wątpliwości te związane są przede wszystkim z rejestracją leków, w przypadku których wykazano statystycznie znamienne korzyści w zakresie określonych punktów końcowych, przy bardzo dyskusyjnej korzyści klinicznej. 

Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej opracowało wystandaryzowaną skalę oceny rzeczywistej korzyści klinicznej terapii przeciwnowotworowych (European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale — ESMO-MCBS)3), uwzględniającą zysk w zakresie OS i QoL, która została wykorzystana we wspomnianym artykule. Analiza objęła 48 leków zarejestrowanych w UE w latach 2009-2013 w 68 wskazaniach na podstawie 72 badań klinicznych4). Tylko w przypadku połowy analizowanych leków wykazano znamienną wyższość w zakresie OS lub QoL w porównaniu do najlepszej standardowo dostępnej opcji leczenia. Co więcej, tylko w przypadku 2 leków, które wydłużały OS, wykazano jednocześnie korzystny wpływ na jakość życia. Ostatecznie po analizie opartej na skali ESMO-MCBS okazało się, że większość spośród 23 leków, znamiennie wydłużających OS, nie oferowała żadnej istotnej korzyści klinicznej.

Wielomiliardowe koszty prób klinicznych

Wprowadzanie nowych leków onkologicznych na rynek powinno być podyktowane przede wszystkim korzyściami dla chorych, związanymi z wyraźną poprawą rokowania oraz jakości życia. Niestety, na podstawie licznych analiz i obserwacji okazuje się, że największą korzyść z wprowadzania większości nowych leków o granicznej efektywności klinicznej, mają nie pacjenci, a właściciele i akcjonariusze firm farmaceutycznych. 

Ogromny postęp wiedzy w zakresie biologii nowotworów przełożył się na identyfikację setek potencjalnych celów terapeutycznych, na podstawie których zaczęto w błyskawicznym tempie projektować nowe leki. Koszty prowadzenia badań klinicznych w onkologii to dziesiątki miliardów dolarów w skali roku, a koszt wprowadzenia nowego leku przeciwnowotworowego na rynek szacowany jest na 1-2 mld dolarów. Trwa nieustanny wyścig wielkich koncernów farmaceutycznych w opracowywaniu nowych, często dokładnie takich samych leków onkologicznych. Presja zarówno ze strony pacjentów, jak i firm farmaceutycznych przekłada się również na coraz większe ułatwienia w rejestracji nowych leków, a to z kolei powoduje wzrost liczby nowych produktów trafiających na rynek. Analiza decyzji rejestracyjnych FDA w latach 2005-2010 oraz 2010--2015 wskazuje na podwojenie liczby rejestracji w ciągu 10 lat. Obecnie na różnych etapach rozwoju znajduje się ponad 800 nowych leków onkologicznych5,6). 

Przydatna ocena farmakoekonomiczna

Nowe terapie, nowe wskazania — w kontekście nieustannie rosnącej liczby chorych na nowotwory — przekładają się na gwałtownie rosnące koszty leczenia onkologicznego. Nawet koszty „starych” leków, wprowadzonych do onkologii ponad 20 lat temu, stale rosną, niezależnie od faktu pojawiania się preparatów generycznych. W USA w ciągu 12 lat leki onkologiczne podrożały średnio o 37 proc.7). Cena nowych leków rejestrowanych w USA w 2015 roku była o 98 proc. wyższa w porównaniu do leków rejestrowanych w 2005 r., pomimo obniżenia rzeczywistej korzyści klinicznej, jaką oferowały o ponad 30 proc. 

W wielu krajach, w tym w Polsce, decyzje o refundacji nowych leków podejmowane są na podstawie szczegółowej analizy farmakoekonomicznej, która pozwala na dogłębną ocenę rzeczywistych korzyści klinicznych w kontekście kosztów terapii. Takie analizy, niezbędne dla procesu negocjacji cenowych pomiędzy płatnikiem a podmiotem odpowiedzialnym, przekładają się ostatecznie na zdecydowanie niższe koszty nowych terapii w porównaniu do krajów, gdzie rejestracja jest równoznaczna z refundacją. Procedura podejmowania decyzji refundacyjnej stanowi również gwarancję, że terapie finansowane w ramach ograniczonego budżetu są naprawdę skuteczne i bezpieczne.

Pacjent gdzieś się zagubił?

W całej dyskusji na temat wątpliwości związanych z rejestracją nowych leków onkologicznych, rosnącymi kosztami terapii przy malejących korzyściach oraz z ograniczeniami refundacyjnymi nie należy zapominać o pacjentach, ponieważ to oni powinni być w centrum uwagi. 

Dla chorych istotne jest to, jak długo będą żyli i w jakim komforcie, a w tym kontekście zastępcze punkty końcowe, które są wykorzystywane do rejestracji nowych leków, rzadko mają dla nich naprawdę istotne znaczenie.

Nie należy zapominać, że nowe leki często są po prostu uzupełnieniem dotychczas stosowanych strategii postępowania onkologicznego, nie stanowiąc samodzielnie zmiany jakościowej. Dlatego m.in. z tego powodu postęp w onkologii to nie tylko nowe leki, ale również, a w wielu przypadkach przede wszystkim, modyfikacja dotychczasowych strategii terapeutycznych. To nowe kombinacje stosowanych od lat leków onkologicznych, zmiana sekwencji terapii systemowej, zoptymalizowane stosowanie klasycznej chemioterapii, a także rozwój leczenia wspomagającego stanowią, obok nowych leków, o tym, co w dużej mierze warunkuje postęp w onkologii. 

prof. dr hab. n. med. Piotr Wysocki 

 

Piśmiennictwo

1. Kim C., Prasad V.: Cancer drugs approed on the basis of a surrogate end point and subsequent overall survival: an analysis of 5 years of US Food and Drug Administration approvals. JAMA Intern. Med. 2015; 175: 1992-1994.

2. Rupp T., Zuckerman D.: Quality of Life, Overall Survival, and Costs of Cancer Drugs Approved Based on Surrogate Endpoints. JAMA Intern. Med. 2017; 177: 276-277.

3. Cherny N.I., Sullivan R., Dafni U., Kerst J.M., Sobrero A., Zielinski C., de Vries E.G.E., Piccart M.J.: A standardized, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann. Oncol. 2015; 26: 1547-1573.

4. Davis C., Naci H., Gurpinar E., Poplavska E., Pinto A., Aggarwal A.: Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-2013. Br. Med. J. 2017; 359.

5. Asabere A., Bastian A.: A decade of oncology drug development: FDA-approved drugs between 2005 and 2015. J. Clin. Oncol. 2015; 15 suppl: e17788.

6. Medicines in development for cancer. AACR Cancer Progress Report 2015.

7. Gordon N., Stemmer S.M., Greenberg D., Goldstein D.A.: Trajectories of Injectable Cancer Drug Costs After Launch in the United States. J. Clin. Oncol. 2017 Oct. 10: JCO2016722124.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: prof. dr. hab. n. med. Piotr Wysocki, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.