Wiedza na temat choroby Huntingtona wciąż ewoluuje, są  obiecujące badania [WYWIAD]

Puls Medycyny: choroba Huntingtona (ang. Huntington’s disease, HD) w przeszłości była nazywana pląsawicą Huntingtona.

Dr hab. Daniel Zielonka: Wynikało to z faktu, że sztandarowym objawem tej jednostki chorobowej są ruchy pląsawicze, przypominające taniec. Nasilają się one u pacjentów pod wpływem stresu, napięcia emocjonalnego czy aktywności fizycznej, natomiast wyciszają się, a nawet całkowicie zanikają, w trakcie snu i w okresach spoczynku. Dzisiaj nadal na ich podstawie stawiana jest diagnoza kliniczna. Nazwa została jednak zmieniona, ponieważ odkryto również inne domeny objawowe, takie jak zaburzenia zdolności poznawczych pod postacią otępienia podkorowego oraz zaburzenia psychiczne. Otępienie podkorowe wiąże się ze spowolnionym przetwarzaniem informacji oraz problemami w zakresie funkcji wykonawczych. Wśród objawów psychicznych dominuje depresja, agresja poprzedzona drażliwością, apatia, rzadziej zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, perseweracje, zaburzenia psychotyczne.

W ostatnich latach wykryto również objawy spoza układu nerwowego, występujące w chorobie Huntingtona, takie jak zaburzenia przemiany materii oraz zaburzenia funkcji mięśni szkieletowych. W rezultacie na pewnym etapie choroby dochodzi do wyniszczenia organizmu. Poza tym u pacjentów jest zauważalna podatność mięśni na uszkodzenia podczas podejmowania wysiłku. Wciąż trwają badania, mające na celu dokładne wyjaśnienie tych zjawisk. Tak więc, nasza wiedza na temat choroby Huntingtona wciąż ewoluuje.

Jakie są przyczyny tej choroby?

W 1993 r. odkryto i opisano gen, którego mutacja jest czynnikiem sprawczym choroby Huntingtona. Położony jest on na krótkim ramieniu chromosomu 4. Początkowo nazwano go IT-15, a później przemianowano na HTT z uwagi na fakt, że koduje on białko — huntingtynę. Pełni ona wiele różnych funkcji w organizmie, chociaż niektóre z nich nie są jeszcze do końca poznane. Wiadomo jednak, że huntingtyna uczestniczy w regulowaniu pracy innych genów, dlatego całkowity jej brak jest prawdopodobnie wadą letalną dla płodu ludzkiego.

Mutacja związana z chorobą Huntingtona polega na wydłużeniu fragmentu znajdującego się w eksonie 1 genu, czyli części z powtórzonymi trójnukleotydami CAG (cytozyna-adenina-guanina). W rezultacie w sekwencji aminokwasowej huntingtyny pojawia się długi ciąg glutaminowy. Jeśli powtórzeń CAG jest więcej niż 35, to może rozwinąć się choroba Huntingtona, a jeżeli ich liczba przekracza 39 — jest pewne, że w ciągu normalnej długości życia pojawią się jej objawy kliniczne. Im więcej powtórzeń, tym objawy pojawiają się wcześniej i przebieg choroby jest bardziej dynamiczny. Przy ok. 50 powtórzeniach CAG zwykle rozwija się młodzieńcza postać choroby Huntingtona, która dotyka osoby przed ukończeniem 20. roku życia.

U kogo i jak często występuje choroba 
Huntingtona?

Częstość jej występowania waha się od 4 do 10 przypadków na 100 tys. populacji ogólnej rasy kaukaskiej, a więc jest to choroba rzadka. U rasy czarnej i żółtej występuje jeszcze rzadziej. Z równą częstością dotyka kobiet i mężczyzn, jednak stwierdzono, że postęp choroby u płci żeńskiej jest nieco szybszy. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący z pokolenia na pokolenie. Prawdopodobieństwo jej wystąpienia w przypadku, gdy jeden z rodziców jest nosicielem mutacji w jednym allelu, wynosi 50 proc., a w przypadku, gdy oboje rodzice mają wadliwy gen — 75 proc. Jeżeli ktoś ma zmutowane oba allele, to wówczas ryzyko transmisji choroby wynosi 100 proc., jednak takie sytuacje zdarzają się niezwykle rzadko.

Jak i kiedy zaczyna się choroba?

Początek choroby bywa bardzo różny. Najczęściej, bo w ponad 80 proc. przypadków, rozpoczyna się między 30. a 50. rokiem życia i wówczas mogą pojawić się objawy ruchowe pod postacią niezgrabności (upuszczania przedmiotów, potykania się), pląsawicy, dystonii. Zdarza się że wcześniej występują objawy psychiczne, np. depresja, apatia, drażliwość, agresja. Wówczas rozpoznanie kliniczne jest o wiele trudniejsze, ponieważ są to objawy nieswoiste dla tej jednostki chorobowej, mogące pojawić się niezależnie. Z tego powodu czasem dochodzi do błędów diagnostycznych. Pacjenci są latami leczeni psychiatrycznie, np. z powodu depresji czy schizofrenii. Choroba Huntingtona może też rozpocząć się od zaburzeń zdolności poznawczych. Wówczas postawienie rozpoznania też nie jest łatwe, jednak jeżeli lekarz stwierdzi otępienie podkorowe, to może podejrzewać, tę jednostkę chorobową.

Jak wspomniałem, w postaci młodocianej objawy choroby pojawiają się przed 20. rokiem życia i przypominają parkinsonizm. W tej grupie pacjentów charakterystyczne jest drżenie, sztywność, bradykinezja, zaburzenia ruchów gałek ocznych oraz szybko postępujące zaburzenia procesów poznawczych. Choroba Huntingtona może też ujawnić się po 60. roku życia i wówczas klasyfikuje się ją jako postać starczą.

W jaki sposób stawiana jest diagnoza?

Choroba Huntingtona jest diagnozowana na podstawie objawów ruchowych. Złotym standardem jest jednak potwierdzenie rozpoznania w badaniu genetycznym. Daje ono pewność, że nie mamy do czynienia z inną, podobnie przebiegającą chorobą (tzw. ang. HD-like), chorobą Wilsona czy ataksją rdzeniowo-móżdżkową. Bardzo ważny podczas pierwszej wizyty pacjenta jest wywiad rodzinny. Najczęściej można w nim wychwycić jakieś wskazówki na temat objawów mogących sugerować chorobę Huntingtona u członków najbliższej rodziny — babć, dziadków, rodziców, rodzeństwa. Mogą to być niezbyt nasilone ruchy mimowolne, zaburzenia psychiczne i/lub poznawcze. Na tej podstawie zwykle można prześledzić dziedziczenie choroby w kolejnych pokoleniach.

Czy u dziecka, którego przynajmniej jeden z rodziców lub inny członek rodziny cierpi na chorobę Huntingtona, wykonuje się testy genetyczne przed wystąpieniem objawów, aby sprawdzić, czy jest ono nosicielem zmutowanego genu? I kto może taką decyzję podjąć?

Jeśli z wywiadu rodzinnego wynika, że w rodzinie występowała choroba Huntingtona, to badanie genetyczne u osoby zdrowej można wykonać dopiero po ukończeniu przez nią 18. roku życia, czyli w momencie, gdy stanie się ona pełnoletnia i zdecyduje samodzielnie, czy chce mieć wiedzę na temat potencjalnej mutacji w genie HTT. Jeżeli tak, to powinna zgłosić się do poradni genetycznej, gdzie specjalista, po zebraniu wywiadu i wydaniu pozytywnej opinii, wystawi skierowanie na test. Zupełnie inaczej wygląda sytuacja, gdy u osoby przed 18. rokiem życia pojawią się pewne niepokojące objawy, sugerujące chorobę Huntingtona. Wówczas zaleca się wykonanie badania potwierdzającego lub wykluczającego to rozpoznanie.

Z medycznego punktu widzenia nie ma żadnych wskazań, aby taki test robić w przypadku braku manifestacji klinicznych, ponieważ nie ma leczenia, które mogłoby zatrzymać rozwój choroby. Patrząc jednak na tę kwestię od strony naukowej, badanie wykonane przedobjawowo, po ukończeniu 18. roku życia, może okazać się przydatne. Osoby z potwierdzoną mutacją genetyczną mogą bowiem uczestniczyć w badaniach obserwacyjnych, w których analizowany jest naturalny przebieg choroby Huntingtona w okresie poprzedzającym wystąpienie pierwszych objawów. Jednym z takich badań, prowadzonych w różnych ośrodkach na całym świecie, również w Polsce, jest Enroll-HD. Dzięki niemu powstaje bardzo cenna, wciąż powiększająca się baza danych, pozwalająca lepiej poznać biologiczne mechanizmy rozwoju choroby czy markery progresji, wpływające na rokowanie.

Mimo coraz większej wiedzy, choroba Huntingtona nadal jest nieuleczalna. Jakie są światowe standardy postępowania w przypadku potwierdzenia diagnozy?

Pacjent powinien być pod stałą opieką neurologa, który stanowi niejako centrum dowodzenia wszelkimi działaniami terapeutycznymi. Niestety, wciąż jeszcze nie ma leczenia przyczynowego ani możliwości zmodyfikowania przebiegu choroby, dlatego terapia koncentruje się na ograniczaniu objawów. Ruchy mimowolne leczy się w momencie, gdy zaczynają być one uciążliwe dla chorego lub pacjent z racji wykonywanego zawodu musi utrzymać jak najlepszą sprawność. Dawkowanie leków jest zawsze dostosowywane indywidualnie do potrzeb chorego. W przypadku pacjentów, którzy nie są krytyczni wobec swoich objawów, lekarz powinien kierować się własną oceną stanu klinicznego chorego oraz przekazów jego rodziny. Na pewnym etapie choroby pacjent zwykle wymaga opieki. Może być ona utrudniona przez ruchy pląsawicze czy sztywność. W takiej sytuacji leki dobierane są w taki sposób, aby zmniejszyć nasilenie konkretnych dolegliwości.

Z dość dużą skutecznością udaje się leczyć objawy psychiczne towarzyszące chorobie Huntingtona, takie jak: depresja, drażliwość, agresja, perseweracje, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne. Pomimo że nie ma badań klinicznych z lekami przeciwdepresyjnymi w tej jednostce chorobowej, a więc brakuje wskazań z zakresu medycyny opartej na dowodach (ang. evidence-based medicine, EBM), to praktyka pokazuje, że bardzo dobre efekty w leczeniu depresji daje stosowanie antydepresantów. Nie mamy niestety możliwości leczenia apatii i zaburzeń zdolności poznawczych. Jedyną możliwością jest w tych przypadkach wsparcie rehabilitacyjne, polegające na ćwiczeniach pamięci i motywowaniu pacjenta do działania przez członków rodziny czy opiekunów.

Czy pacjenci z chorobą Huntingtona powinni być pod opieką psychologa lub psychiatry?

Jak najbardziej jest wskazane wsparcie psychologiczne, zarówno samego pacjenta, jak i jego opiekuna. Oczywiście, powinno być ono dostosowane do zgłaszanych problemów. Na pewnym etapie choroby pacjent przestaje być samodzielny i zaczyna wymagać opieki, która jest niezwykle obciążająca. W Polsce najczęściej opiekunami chorych są członkowie najbliższej rodziny, np. dzieci, które jednocześnie są w grupie ryzyka i mają świadomość, że same też mogą zachorować. Stąd psychoterapia może być dla nich ogromnym wsparciem.

Warto dodać, że niezwykle ważnym aspektem terapii jest też opieka logopedyczna. Na pewnym etapie choroby jest ona wręcz niezbędna, ponieważ dzięki temu pacjent może dłużej zachować zdolność mówienia oraz połykania pokarmów. W momencie, gdy chory traci umiejętność samodzielnego przełykania, konieczne jest zastosowanie gastrostomii. Równie ważna jest regularna rehabilitacja, głównie kinezyterapia, która nie tylko wspomaga funkcjonowanie fizyczne, ale również poprawia nastrój, działa motywacyjnie.

Jakie jest rokowanie?

Pacjenci z chorobą Huntingtona od momentu rozpoznania przeżywają średnio 21 lat. Z perspektywy czasu wraz z postępem wiedzy, umiejętności oraz technologii medycznych ten okres ulega stopniowemu wydłużaniu. Jeszcze w latach 90. chorzy od pierwszych objawów żyli ok. 15 lat. Właściwe postępowanie rehabilitacyjne, logopedyczne oraz leczenie objawowe sprawiają, że obecnie chorzy mogą o wiele dłużej funkcjonować względnie sprawnie i samodzielnie.

Czy w Polsce mają oni zapewnioną kompleksową opiekę?

W naszym kraju jest 5 ośrodków dedykowanych pacjentom z chorobą Huntingtona. Funkcjonują one w ramach wspomnianego badania obserwacyjnego Enroll-HD. Zlokalizowane są w dużych miastach wojewódzkich: Warszawie, Krakowie, Katowicach, Gdańsku i Poznaniu. W zakresie programu badawczego pacjenci są przyjmowani bezpłatnie raz do roku na wizytę kontrolną, podczas której są dokładnie badani i oceniani przez neurologów i psychologów. Otrzymują zalecenia dotyczące dalszego postępowania terapeutycznego i rehabilitacyjnego.

Poza wizytą w ośrodku, chorym zaleca się przynajmniej cztery kontrole neurologiczne w roku. Jednocześnie lekarz prowadzący, oceniając stan pacjenta, może zlecić wsparcie psychologiczne i/lub psychiatryczne. Chory jak najczęściej powinien korzystać ze wsparcia logopedycznego i rehabilitacyjnego. W ramach wspomnianych ośrodków staramy się zapewnić kompleksowe wsparcie. Jeżeli jest ono niewystarczające, to niektórzy chorzy zostają przekierowywani do odpowiednich poradni NFZ. Osobiście staram się też szkolić lekarzy różnych specjalizacji, zwłaszcza neurologii, psychiatrii, medycyny rodzinnej, w zakresie wiedzy na temat choroby Huntingtona, opieki nad pacjentami, dostępnego postępowania terapeutycznego.

Warto podkreślić, że do naszych ośrodków mogą zgłaszać się osoby, będące w grupie ryzyka lub po badaniu genetycznym, potwierdzającym mutację w genie HTT, będące w okresie przedobjawowym. Obie te populacje pacjentów mogą uczestniczyć w badaniu Enroll-HD i znaleźć się pod opieką specjalistów. Spodziewamy się, że w przyszłości, gdy będą dostępne już leki modyfikujące przebieg choroby, będziemy mogli prowadzić badania kliniczne w tej drugiej grupie chorych, aby spróbować powstrzymać rozwój schorzenia. Już teraz prowadzimy u chorych badania eksperymentalne z użyciem różnych substancji, które mogą mieć wpływ spowalniający przebieg choroby.

W 2020 r. na świecie było ok. 200 badań klinicznych leków modyfikujących chorobę. Mamy rok 2022. W jakim kierunku zmierzają te badania i czy któreś z nich są szczególnie obiecujące?

Część badań koncentruje się nadal na działaniach objawowych, hamujących ruchy pląsawicze czy poprawiających zdolności poznawcze. Najbardziej obiecujące kierunki rozwoju to badania nad cząsteczkami, które mogłyby zmodyfikować przebieg choroby, spowalniając jej postęp, a nawet odwracając proces chorobowy.

Podczas Światowego Kongresu Choroby Huntingtona w Vancouver w 2009 r. zostały zaprezentowane pierwsze doniesienia dotyczące eksperymentów na mysim modelu tej choroby, w którym zastosowano antysensowne oligonukleotydy. Wówczas informowano o znakomitych wynikach. U myszy po jednorazowej iniekcji objawy praktycznie całkowicie się wycofały. Wiele lat zajęło, zanim eksperyment ten został przeniesiony do badań klinicznych. Zapoczątkowano je w 2017 r., jednak w ubiegłym roku zakończyły się niepowodzeniem. Niestety, nie było pozytywnej odpowiedzi na tę terapię u ludzi. W tym czasie pojawiło się jednak więcej różnych koncepcji leczenia modyfikującego przebieg choroby. Dwie z nich wydają się najbardziej obiecujące.

Jakie?

Pierwsza z nich to zastosowanie palców cynkowych (ang. zinc finger), czyli białek, które oblepiają wybiórczo uszkodzony gen, blokując produkcję zmutowanej huntingtyny. Blokada ta jest całkowita i może być zaprogramowana na różny okres. Podczas badań eksperymentalnych na zwierzętach odnotowano bardzo dobre wyniki tej metody terapeutycznej. Obecnie cząsteczki te przechodzą badania toksykologiczne, po których będą mogły wejść w fazę badań klinicznych na ludziach. Spodziewamy się pozytywnego efektu przede wszystkim dlatego, że — w odróżnieniu od antysensownych oligonukleotydów — działanie tych cząsteczek jest wybiórcze, a blokada zmutowanego genu pełna. Antysensowne oligonukleotydy hamowały zarówno uszkodzony, jak i zdrowy gen, obniżając stężenie prawidłowej huntingtyny, a blokada mutacji była na poziomie 40-60 proc.

Drugim rozwiązaniem prowadzącym do skutecznego leczenia choroby Huntingtona może okazać się metoda inżynierii genetycznej CRISPR-Cas9. Jej odkrywczynie otrzymały w 2020 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii. Metoda polega na celowanej edycji fragmentu genu HTT, usunięciu mutacji i wprowadzeniu w zamian prawidłowej, krótszej sekwencji powtórzonych trójnukleotydów.

Jest to ciekawy mechanizm, chociaż jeszcze nie tak dobrze opracowany. Wydaje się on obiecujący nie tylko w leczeniu choroby Huntingtona, ale również innych chorób genetycznych, jednak nie jest jeszcze wprowadzony do badań eksperymentalnych na ludziach z uwagi na pewne niepowodzenia w eksperymentach na zwierzętach. Okazuje się bowiem, że czasem kompleks nukleotydowo-białkowy CRISPR-Cas9 nie trafia we właściwe miejsce w genie, powodując dodatkową mutację w genomie, ale nie lecząc tej właściwej. Jest to tzw. działanie off-target (ang.). Obecnie badania naukowców koncentrują się na jego wyeliminowaniu. Warto dodać, że metoda CRISPR-Cas9 musi być przed zastosowaniem perfekcyjnie dopracowana, ponieważ oparte na niej leczenie będzie terapią jednorazową, pozwalającą na przywróceniu prawidłowego genomu poprzez całkowite usunięcie mutacji.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Opracowano jeden test, który wykryje 50 różnych chorób genetycznych

Pląsawica Huntingtona. Prof. Ząbek o “pierwszych w Europie” operacjach dających nadzieję chorym