Czy są różnice w doborze dawców poszczególnych narządów?

Oczywiście, największa różnica jest między transplantacją narządów a przeszczepianiem komórek krwiotwórczych, np. szpiku. W tym drugim przypadku konieczna jest częściowa, a najlepiej całkowita zgodność w zakresie antygenów HLA między dawcą a biorcą. W przypadkach przeszczepień narządów unaczynionych zgodność HLA nie odgrywa decydującej roli, choć im jest większa, tym lepiej, bowiem tym mniejsze jest ryzyko odrzucenia przeszczepu. W przypadku narządów mamy do czynienia tylko z ekspresją antygenów HLA klasy I, podczas gdy w układzie krwiotwórczym zarówno z ekspresją antygenów klasy I, jak i klasy II. 

W przypadku transplantacji komórek krwiotwórczych możemy mieć do czynienia nie tylko z odrzuceniem przeszczepu, ale jeszcze częściej z czymś odwrotnym, tj. z tzw. chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi, gdyż przeszczepiamy tkankę, która m.in. jest odpowiedzialna za odrzucanie przeszczepów. Ponadto zgodność tkankowa między dawcą a biorcą ma znaczenie nie tylko ze względu na możliwość odrzucania szpiku bądź choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, ale jest niezbędna do współpracy komórek odpornościowych — do tego, by układ odpornościowy w ogóle u człowieka działał. 

Antygeny zgodności tkankowej nie zostały przez naturę wymyślone, żeby utrudnić życie transplantologom, tylko po to, żeby umożliwić układowi odpornościowemu precyzyjne odróżnianie swojego od obcego. Jest to niezbędne dla funkcjonowania układu odpornościowego. Jeśliby nie był on w stanie odróżnić swojego od obcego, atakowałby również swoje komórki (co czasami się dzieje w chorobach z autoagresji, ale to jest „wypadek przy pracy”). Układ odpornościowy umożliwia nam życie w świecie wśród drobnoustrojów, umiejąc je odróżnić od naszych komórek i wybiórczo niszczyć. Dopiero kiedy zapewnimy współpracę komórek odpornościowych dzięki wystarczającej zgodności układu HLA, wtedy pozostaje nam obawiać się albo odrzucenia przeszczepu narządowego lub komórek krwiotwórczych, a w odniesieniu do tych ostatnich także odwrotności sytuacji, czyli choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Ta choroba ma jedną dobrą stronę — czasem atakuje tę część gospodarza, która jest jego wrogiem, np. nowotwór, wtedy reakcja przeszczep przeciwko nowotworowi jest ze wszech miar pożądana. 

Z dobrania dawcy i biorcy komórek krwiotwórczych w zakresie HLA wynika zasadnicza różnica w prowadzeniu chorych po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych i chorych po transplantacji narządów. Jeżeli uda się nam uniknąć rozwoju choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, to zwykle po pół roku możemy zaprzestać podawania leków immunosupresyjnych, natomiast po transplantacji narządu leki te podajemy do końca życia pacjenta. Jedynie chorzy, u których występuje tzw. przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, wymagają ciągłego podawania leków immunosupresyjnych, tak jak biorcy narządów.

Komórki poszczególnych narządów różnią się ekspresją genów zgodności tkankowej. Czym to skutkuje?

Ważne jest nie tylko istnienie różnicy samej w sobie, ale i jej wielkość — czasem biorcy różnią się wszystkimi cechami, czasem tylko niektórymi z nich (częściowa zgodność tkankowa). Poza tym na poszczególnych komórkach jest różna liczba cząsteczek tych cech, a więc mogą one się różnić nie tylko jakościowo, ale też ilościowo. Jeżeli na komórce danego narządu jest mniej cząstek zgodności tkankowej niż na komórce innego narządu, to narząd ten będzie mniej immunogenny niż ten drugi.

 

Od której z tych różnic zależy ostra reakcja odrzucania?

Sytuacja jest niezmiernie złożona. Przede wszystkim w grę wchodzi doświadczenie odpornościowe biorcy — może mieć przeciwciała przeciwko antygenom, z którymi wcześniej się zetknął, np. w następstwie przetoczenia krwi. Jeżeli na przeszczepionym narządzie powtórzą się antygeny, z którym biorca miał wcześniej do czynienia, reakcja na nie może być większa. Ponadto mogą dojść do głosu czynniki wyzwalające. Niektóre infekcje właśnie przez to, że wzbudzają odporność krzyżową w stosunku do tego, co jest na powierzchni narządu, mogą zwiększyć reakcję odpornościową. Wśród tysięcy układów w organizmie HLA jest najbardziej zróżnicowanym układem genetycznym. Ale też nie wszystkie niezgodności mają jednakowe znaczenie — jedne są mniej, inne bardziej immunogenne, np. niezgodności permisywne (pozwalające) są bardziej „tolerancyjne”. 

 

Stąd wynika różnica prowadzenia chorego po przeszczepieniu wątroby mającego chorobę autoimmunizacyjną?

Choremu po przeszczepieniu wątroby z powodu jej zniszczenia przez chorobę autoimmunizacyjną od razu podaje się większe dawki leków immunosupresyjnych, by mocniej stłumić proces chorobowy. Inaczej jest w przypadkach przeszczepień z powodu niewydolności wątroby na skutek zakażenia wirusami, gdzie choremu podaje się mniejsze dawki leków. Na tym lepiej się znają hepatolodzy, choć hematolodzy też mogą mieć z tym do czynienia. 

W naszej klinice zaczęliśmy wykonywać przeszczepiania komórek krwiotwórczych u osób po transplantacji wątroby. W tym przypadku przeszczep krwiotwórczy napotyka dwa rodzaje kombinacji układu HLA, inna jest bowiem kombinacja biorcy, a inna dotyczy przeszczepionej wątroby czy nerki. Również z naszej kliniki wywodzi się międzynarodowa praca, niedawno opublikowana w „American Journal of Transplantation”, na temat takich sytuacji. A jest ich coraz więcej — biorcy przeszczepów żyją coraz dłużej i zdarza się konieczność transplantacji nie tylko jednego narządu, ale kilku. Są choroby krwi, które niszczą wątrobę, i wtedy zabieg jej przeszczepienia jest w trybie nagłym. Potem zaś trzeba wyeliminować wciąż istniejącą przyczynę, która zniszczyła poprzednią wątrobę, i w tym celu przeszczepia się szpik.

 

Na ile wystandaryzowana, a na ile zindywidualizowana jest immunosupresja w transplantologii?

Idealny protokół leczenia immunosupresyjnego nie istniał i nie istnieje. Dla każdego narządu są pewne standardy postępowania, również w procedurze przeszczepiania komórek krwiotwórczych (niedawno powstał dotyczący jej dokument międzynarodowy, którego jestem współautorem). Tak jak w całej medycynie, pierwszo- i drugorzędowe postępowanie jest wystandaryzowane, „schody” zaczynają się przy trzecim rzucie. 

W przeszczepianiu komórek krwiotwórczych największym problemem jest sterydooporna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Zapobiegamy jej wystąpieniu podając cyklosporynę z metotreksatem czy takrolimus z metotreksatem. Jeśli mimo to wystąpi, leczymy chorego wysokimi dawkami sterydów podawanych w kilku schematach. U części chorych nie przynoszą one jednak poprawy po kilku dniach, diagnozujemy sterydooporność i mamy problem. Stosujemy wówczas ponadstandardowe metody, np. fotoforezę leczniczą (pobrane z krwi obwodowej komórki po napromienieniu ultrafioletem zwracamy choremu), globulinę antytymocytową, przeciwciało OKT3. Wciąż w tych trudnych przypadkach nie mamy wystandaryzowanych i dopracowanych metod postępowania.

 

Czego nie wiemy o mechanizmach odpornościowych?

Nigdy nie będziemy wiedzieli wszystkiego, bo układ zgodności tkankowej to są miliardy kombinacji. Antygeny głównego kompleksu zgodności tkankowej, czyli MHC (u człowieka zwane HLA) charakteryzują się olbrzymim polimorfizmem. Każdy człowiek ma dwa komplety HLA klasy I i II (dwa haplotypy) od ojca i od matki, co dodatkowo zwiększa ich różnorodność. Poszczególni osobnicy różnią się między sobą odpowiednio do genetycznego polimorfizmu. Różnorodność antygenowa poszczególnych loci u różnych osób powoduje, że urozmaicenie konstelacji antygenów zgodności tkankowej jest bardzo duże. Zabieg przeszczepienia komórek macierzystych czy transplantacja narządu są wykonywane standardowo i w znakomitej większości przypadków działają, ale zdarzają się przypadki, które przerastają naszą wiedzę i możliwości. 

 

Czy można mówić o postępie farmakoterapii związanej z immunosupresją potransplantacyjną?

Część leków, jak glikokortykosteroidy, była stosowana od początku w transplantologii klinicznej i jest nadal w schematach immunosupresji. Pierwszą — historycznie — metodą leczenia było naświetlanie całego ciała promieniami jonizującymi, a pierwszym lekiem immunosupresyjnym 6-merkaptopuryna, zastąpiona później azatiopryną w skojarzeniu z prednizolonem. Potem wprowadzono preparaty przeciwciał poliklonalnych (globulina antylimfocytowa i antytymocytowa). 

Przełomu w wynikach leczenia immunosupresyjnego u chorych po transplantacji narządów dokonała cyklosporyna (uzyskanie pierwszorocznego przeżycia przeszczepionej nerki do ponad 80 proc.). Dzięki niej zmniejszono dawki sterydów — było mniej powikłań i dłuższe przeżycia. W skład standardowej immunosupresji wchodziły cyklosporyna, sterydy i azatiopryna. W leczeniu epizodów ostrego odrzucania sterydoopornego jako pierwsze okazało się skuteczne przeciwciało monoklonlane OKT3. Jako alternatywę dla cyklosporyny wprowadzono nowy inhibitor kalcyneuryny, takrolimus, i nowe leki antyproliferacyjne: mykofenolan mofetylu, potem mykofenolan sodu, skuteczniejsze od azatiopryny w profilaktyce procesów ostrego odrzucania. Potem do leczenia indukcyjnego weszły przeciwciała monoklonalne przeciwko cząsteczce CD25 — daklizumab i bazyliksymab — redukując częstość epizodów ostrego odrzucania. Wreszcie do leczenia skojarzonego u biorców przeszczepów narządowych weszły inhibitory enzymu mTOR — sirolimus, później jego pochodna ewerolimus. Mając działanie przeciwnowotworowe, znalazły zastosowanie również u tych biorców narządów, u których doszło do rozwoju nowotworu. 

Z grupy przeciwciał poliklonalnych, zarejestrowanych we wskazaniu leczenie epizodów ostrego odrzucania sterydoopornego, dostępne są: tymoglobulina i ATG-Fresenius S. W 2007 r. wszedł na rynek takrolimus o zmodyfikowanym uwalnianiu (takrolimus MR-4). Ostatnim lekiem zarejestrowanym do stosowania u biorców narządowych jest belatacept. 

U chorych po transplantacji narządów stosuje się też leki niemające wskazań rejestracyjnych w tej grupie chorych, m.in. rutyksymab i bortezomib. Także one wykazują skuteczność w profilaktyce bądź w leczeniu odrzucania. Z tego wskazania od lat stosowane są też duże dawki poliwalentnych immunoglobulin. Ale nadal potrzebne są nowe leki. Zwiększenie liczby leków immunosupresyjnych umożliwia indywidualizację leczenia immunosupresyjnego poprzez zastosowanie kombinacji leków optymalnych dla chorego. 

Obecnie podstawą leczenia immunosupresyjnego u chorych po transplantacji narządów unaczynionych są inhibitory kalcyneuryny: cyklosporyna A, takrolimus, takrolimus-MR4. Glikokortykosteroidy nadal służą do leczenia epizodów ostrego odrzucania T-komórkowego. Przy zastosowaniu aktualnych schematów immunosupresji u części chorych możliwe jest ich unikanie bądź odstawienie. Najczęściej stosowanymi preparatami są: prednizolon, prednizon i metylprednizolon. Leków i schematów jest wiele, co nie dziwi, biorąc pod uwagę złożoność reakcji odpornościowej, która niepomiernie się zwiększa w sytuacjach przeszczepień więcej niż jednego narządu, co przy starzejących się społeczeństwach doda zagadek immunologicznych do praktyki klinicznej.

 

O kim mowa

Prof. dr hab. n. med.  Wiesław Wiktor Jędrzejczak jest  członkiem zarządu Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, przez wiele lat pełnił funkcję konsultanta krajowego ds. hematologii.