W terapii RZS ważny jest dostęp do leków o różnych mechanizmach działania

Rozmawiała Katarzyna Matusewicz
opublikowano: 17-10-2018, 15:36

O patomechanizmie, objawach i przebiegu RZS, jakości życia chorych oraz terapiach stosowanych w tej chorobie rozmawiamy z dr hab. n. med. Marzeną Olesińską.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Czy znany jest dokładny patomechanizm rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS)?

Dr hab. n. med. Marzena Olesińska, prof. nadzw. NIGRiR, jest kierownikiem Kliniki i Polikliniki Układowych Chorób Tkanki Łącznej Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie.
Zobacz więcej

Dr hab. n. med. Marzena Olesińska, prof. nadzw. NIGRiR, jest kierownikiem Kliniki i Polikliniki Układowych Chorób Tkanki Łącznej Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. Fot. ARC

Przyczyna choroby nie jest znana. Niewątpliwie patogenezę reumatoidalnego zapalenia stawów, zaliczanego do chorób autoimmunizacyjnych, wiąże się z nieprawidłowo działającym układem odpornościowym. Wyrazem autoimmunizacji w RZS jest przede wszystkim występowanie przeciwciał skierowanych przeciwko różnym elementom własnych tkanek i komórek czy też najbardziej znanych przeciwciał przeciwko własnym immunoglobulinom G (IgG), czyli tak zwanego czynnika reumatoidalnego. Wobec nieznanej przyczyny RZS, współczesna terapia nie pozwala na całkowite wyleczenie tej choroby.

Jak RZS wpływa na jakość życia chorych?

RZS jest przewlekłą, ogólnoustrojową chorobą zapalną. Cechuje się zapaleniem błony maziowej stawów, prowadzącym do ich stopniowego niszczenia, licznymi objawami pozastawowymi i układowymi, skutkującymi niepełnosprawnością, utratą pracy, kalectwem, a nawet przedwczesnym zgonem. Z tego powodu jakość życia chorych jest przedmiotem szczególnej uwagi, a europejskie zalecenia postępowania (EULAR 2016) wskazują jasno cel leczenia, którym jest remisja choroby, czyli brak jej klinicznej aktywności, bez cech zapalenia błony maziowej i z normalizacją parametrów zapalnych.

Jakie leki są stosowane w klasycznej terapii pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów?

Leczenie chorych na RZS ma charakter kompleksowy, lecz wiodącą rolę odgrywa w nim farmakoterapia. Stosowane leki, dla których udowodniono hamowanie procesu uszkodzenia strukturalnego narządu ruchu, określa się jako leki modyfikujące przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic drugs, DMARD). Podzielono je na leki syntetyczne i biologiczne. W pierwszej grupie są tzw. klasyczne leki syntetyczne i syntetyczne leki ukierunkowane na cel (ang. targeted synthetic DMARDs, tsDMARD).
Wśród leków biologicznych wyróżniamy leki innowacyjne i leki biopodobne. Zgodnie z obowiązującą strategią postępowania terapeutycznego, nieuzyskanie zmniejszenia aktywności choroby po 3 miesiącach i nieuzyskanie remisji lub małej aktywności choroby po 6 miesiącach leczenia powinno spowodować zmianę sposobu terapii (według etapowej strategii leczniczej).

Niektórzy chorzy na RZS nie reagują na standardowe, dostępne leczenie. Według wytycznych EULAR, u pacjentów z obecnością złych czynników prognostycznych, u których nie osiągnięto remisji/niskiej aktywności choroby po zastosowaniu DMARD, powinno się rozważyć dołączenie leku biologicznego lub tsDMARD, skierowanego przeciw kinazom JAK. Czy w Polsce jest to możliwe?

Tak, w Polsce jest możliwe zastosowanie szeregu leków biologicznych u pacjentów niereagujących na standardowe leczenie DMARD lub mających przeciwwskazania/działania niepożądane w związku z takim leczeniem. Wśród leków biologicznych jest dostępnych pięć z grupy anty-TNF, tocilizumab i rytuksymab. Nie ma natomiast możliwości zastosowania ani celowanego syntetycznego DMARD, skierowanego przeciw kinazom JAK (np. tofacytynibu), ani leku biologicznego abatacept. Wszystkie te leki wymieniane są w rekomendacjach postępowania u chorych na RZS (EULAR 2016).

Jak dużo jest pacjentów, u których konieczna jest zmiana standardowej terapii?

Według danych z literatury, u około jednej czwartej chorych nie udaje się w codziennej praktyce reumatologicznej uzyskać remisji lub małej aktywności choroby. Inne zestawienia podają, że aż do 70 proc. wszystkich chorych na RZS nie uzyskuje pożądanego celu leczenia po zastosowaniu klasycznych syntetycznych DMARD. Natomiast wśród chorych leczonych biologicznie terapia nie prowadzi do oczekiwanego zmniejszenia aktywności choroby u 30-40 proc. Dlatego tak ważne jest posiadanie w arsenale leków o różnych mechanizmach działania, aby — wobec nie do końca poznanego patomechanizmu powstawania RZS — „dopasować” lek do chorego.

Jak działają leki oparte na inhibitorach kinaz JAK?

Leki te hamują aktywność kinaz janusowych (JAK), czyli enzymów, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału oraz aktywatory transkrypcji (białka STAT), które aktywują ekspresję genów w komórce.

Inhibitory JAK kinaz to substancje o stosunkowo małej cząsteczce, uzyskane drogą syntezy chemicznej. Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) dopuściła tofacytynib do stosowania w 2016 roku. Hamuje on aktywność kinaz janusowych JAK1, JAK3 i w mniejszym stopniu JAK2 i TYK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 osłabia przekazywanie sygnałów z receptorów interleukin (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonu typu I i typu II, co powoduje zmianę odpowiedzi immunologicznej i zapalnej. Natomiast baricytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Dlatego u chorych na RZS leki te znacząco zmniejszają stan zapalny.

Jaka jest skuteczność kliniczna inhibitorów kinaz JAK i szybkość odpowiedzi pacjenta na to leczenie?

Po podaniu inhibitora JAK kinazy (np. tofacytynibu) szybko, bo już w drugim tygodniu terapii, obserwuje się istotne i utrzymujące się przez cały czas leczenia (badano okres 6-miesięczny) zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego w surowicy. Zmniejszenie to utrzymuje się co najmniej przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania leku.
Warto też podkreślić trwałość efektu terapeutycznego tej grupy leków. Zgodnie z pracą przedstawioną podczas kongresu ACR 2017, odsetek odpowiedzi ACR20/50/70 utrzymuje się na stałym poziomie i nie różni istotnie w zależności od stosowania leku w monoterapii lub terapii skojarzonej w obserwacji do 9 lat. Podobnie utrzymywana jest odpowiedź DAS28-CRP i CDAI.

Natomiast w przypadku baricytynibu w dawce 4 mg podawanej raz na dobę chorzy statystycznie wyraźnie częściej osiągali odpowiedź ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach niż pacjenci otrzymujący placebo, metotreksat (MTX) lub adalimumab. Czas do rozpoczęcia reakcji był krótki we wszystkich pomiarach, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w pierwszym tygodniu. Natomiast w czwartym tygodniu zaobserwowano większą liczbę pacjentów w remisji niż w grupie placebo. Uwzględniając dane z długoterminowego przedłużenia badania, liczba przypadków osiągniętej remisji i niskiej aktywności choroby utrzymała się przez przynajmniej 2 lata.

Inhibitory kinaz JAK dostępne są w tabletkach, w odróżnieniu od leków biologicznych, które podawane są pozajelitowo w iniekcjach. Czy jest to ważne dla pacjentów?

Tym, co zdecydowanie wyróżnia tofacytynib od leków biologicznych jest możliwość podania doustnego, a to jest zgodne z preferencjami części pacjentów i zmniejsza obciążenie systemu opieki zdrowotnej. Dodatkowo lek można rozkruszyć i podać z wodą, co jest istotne np. u osób mających problemy z przełykaniem.

Kolejnym ważnym aspektem jest krótki okres połowiczej eliminacji tofacytynibu, trwający 3 godziny, ważny w przypadku pacjentów oczekujących na planowane operacje, np. ortopedyczne. Wytyczne American College of Rheumatology zalecają przerwę przed planowanym dużym zabiegiem wynoszącą 7 dni, czyli znacznie krócej niż w przypadku terapii lekami z grupy inhibitorów TNF-alfa.

U kogo powinny być stosowane inhibitory JAK kinaz, a u kogo są przeciwwskazane? Jakie są ich działania niepożądane?

Inhibitory JAK kinaz, zgodnie z zapisami rejestracyjnymi, są przeznaczone dla chorych na RZS w terapii skojarzonej z metotreksatem. Są wskazane w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków DMARD. Inhibitory JAK kinaz mogą być stosowane w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu.

Według informacji zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) tofacytynibu, do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia należały: bóle głowy, nudności, biegunka, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia jamy nosowo-gardłowej. Jedynie w przypadku zakażeń wirusem półpaśca odsetek jest nieco większy, jednak jest to zróżnicowane geograficzne: najwyższe ryzyko obserwuje się w krajach azjatyckich (Japonia), natomiast najniższe w Europie Środkowo-Wschodniej (IR 8 vs 2,4/100 pacjentolat).

Zdecydowana większość przypadków działań niepożądanych miała łagodne nasilenie i przebiegała bez komplikacji (ok. 90 proc.), ponad 90 proc. przypadków obejmowało tylko jeden dermatom. Większość pacjentów nie musiała rezygnować z leczenia tofacytynibem. Tylko u 8 proc. chorych wstrzymano całkowicie podawanie leku, u 40 proc. — czasowo, a 40 proc. kontynuowało terapię. Warto zaznaczyć, że częstość zakażeń nie rosła z czasem leczenia tofacytynibem.

Tofacytynib jest przeciwwskazany (wg informacji ChPL) w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, a także u pacjentów z czynną gruźlica, ciężkimi zakażeniami, takimi jak posocznica czy zakażenia oportunistyczne, ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz w trakcie ciąży i laktacji. Poza tym należy zachować ostrożność w przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości. W takiej sytuacji konieczne może być przerwanie dawkowania.

Zgodnie z informacjami zawartymi w ChPL, inhibitory TNF-alfa są przeciwwskazane w niewydolności serca NYHA III/IV, natomiast inhibitory JAK kinaz nie mają takich ograniczeń. Nie ma także ograniczeń w ich stosowaniu u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Lek mogą otrzymywać także osoby dializowane, chociaż u pacjentów z przesączaniem kłębuszkowym eGFR w skali Childa i Pugha). Jedynie u chorych z ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C) nie należy stosować leku. Udowodniono, że tofacytynib wpływa korzystnie na odczuwanie bólu. Analiza badań klinicznych wykazała, że istotne zmniejszenie odczuwanego bólu pojawia się już po 2 tygodniach leczenia i stabilnie utrzymuje w czasie.

Czy w niedługim czasie jest możliwe objęcie inhibitorów JAK kinaz programem lekowym w Polsce?

Toczą się prace w tym kierunku, jest na to szansa.

 

O kim mowa

Dr hab. n. med. Marzena Olesińska, prof. nadzw. NIGRiR, jest kierownikiem Kliniki i Polikliniki Układowych Chorób Tkanki Łącznej Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Katarzyna Matusewicz

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.