W terapii hipotensyjnej warto wiedzieć, że nie wszystkie leki w obrębie klasy są sobie równe

Ewa Biernacka
opublikowano: 18-10-2017, 09:43

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) i beta-adrenolityki (β-blokery) to dwie najczęściej stosowane w Polsce grupy leków hipotensyjnych. Najmłodszym lekiem w grupie ACE-I jest zofenopril, natomiast w grupie β-blokerów nebiwolol. Wskazania do podawania tych leków w określonych sytuacjach klinicznych i dowody naukowe przemawiające za ich stosowaniem przedstawili podczas XXI Międzynarodowego Kongresu PTK prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak oraz prof. dr hab. n. med. Andrzej Tykarski.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Spośród leków stosowanych w chorobach sercowo-naczyniowych (s-n) w Polsce najbardziej zauważalny jest wzrost sprzedaży zofenoprilu i nebiwololu (oba o kilkadziesiąt proc.). Zofenopril zawdzięcza to uznanie przede wszystkim swemu działaniu typowego ACE-I, ale też jako jedyny z tej grupy wykazuje mechanizmy działania zależne od siarkowodoru (H2S), co stwarza nowe perspektywy zastosowania go w stabilnej chorobie wieńcowej. 

Zofenopril vs ramipril 

Opublikowane prace ukazują, że zofenopril zwiększa biodostępność siarkowodoru, przyspieszając przemianę L-cysteiny w czysty H2S. „Gdy w modelu eksperymentalnym porównano ten lek z placebo, obserwowano w grupie zofenoprilu wzrost stężenia H2S w osoczu. Stwierdzano także zwiększenie biodostępności tlenku azotu (NO) i aktywności syntazy NO, co przekłada się na dodatkowe działanie antyoksydacyjne, nieobserwowane np. w najczęściej stosowanym leku z tej grupy w Polsce — ramiprilu” — mówi prof. Krzysztof J. Filipiak. 

Na modelu zwierzęcym testowano różnice między zofenoprilem i ramiprilem w zakresie zapobiegania uszkodzeniu mięśnia lewej komory serca po wywołaniu sztucznego zawału. Zofenopril powodował istotne zmniejszenie stężenia troponin stanowiących wykładnik stopnia uszkodzenia mięśnia sercowego; efekt ten w o wiele mniejszym stopniu wywoływał ramipril. 

Wszystkie inhibitory konwertazy angiotensyny hamują przechodzenie angiotensyny I w angiotensynę II, powodują wzrost stężenia bradykininy, ale tylko niektóre wpływają na biodostępność H2S. „Podwójna protekcja zofenoprilu polega na tym, że jest nie tylko sprawnie działającym lekiem ze swojej klasy, ale ma też grupę sulfhydrylową (SH), odpowiadającą za wzrost biodostępności H2S. Jako jedyny ACE-I z tą grupą jest dawkowany raz na dobę (grupę -SH ma też kaptopril, ale jest starszym lekiem, podawanym 3 x dobę)” — zauważa prof. Filipiak.

W ważnym w kardiologii klinicznej badaniu SMILE-4 (randomizowane, prospektywne, podwójnie zaślepione) porównywano head-to-head zofenopril i ramipril w terapii chorych po zawale serca. Punktami końcowymi były śmiertelność całkowita i hospitalizacja z przyczyn s-n. „Krzywe zaczęły się rozchodzić miesiąc po zawale, a rok po nim redukcja łącznie liczonych hospitalizacji i śmiertelności różniły się istotnie statystycznie na korzyść zofenoprilu” — zaznacza prof. Filipiak. Badanie samego wpływu na hospitalizacje z przyczyn s-n, głównie pozawałowej niewydolności serca, przyniosło jeszcze lepszy wynik. Oznacza to, że zofenopril dodatkowo wpływał na zahamowanie remodelingu pozawałowego, prawdopodobnie w większym stopniu niż ramipril.

Wyniki badań są podstawą modyfikacji zaleceń

Rezultaty badania SMILE-4 wpłynęły na opracowanie wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) dotyczących terapii tej jednostki chorobowej w 2015 r. W poprzednich zaleceniach z 2011 roku, jako leki preferowane w obrębie inhibitorów konwertazy angiotensyny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą chorobą wieńcową wymieniane były perindopril lub ramipril ze względu na dowody, że zmniejszają one ryzyko zdarzeń s-n. W badaniu EUROPA lepszy od placebo okazał się perindopril, w badaniu HOPE — ramipril. W 2012 r. badanie SMILE-1 udowodniło wyższość zofenoprilu nad ramiprilem. W wytycznych PTNT z 2015 r. dotyczących terapii nadciśnienia tętniczego w tej grupie pacjentów wymienia się już trzy inhibitory konwertazy angiotensyny: perindopril, ramipril i zofenopril.

Kolejne analizy badania SMILE-4, w tym obserwacje 5-letnie, potwierdzają, że chorzy leczeni zofenoprilem wykazują lepsze przeżycie w porównaniu z leczonymi ramiprilem. Coraz więcej danych z badań eksperymentalnych wskazuje na to, że te szczególne właściwości farmakologiczne zofinoprilu warunkuje obecność grupy –SH, nieobecnej w cząsteczkach innych ACE-I. „Być może to jej obecność różnicuje profil działania ACE-I. SH ułatwia również lekowi skuteczniejsze wiązanie z ACE, jak i przechodzenie do struktur oddzielonych tłuszczowymi barierami, np. na przejście leku do ośrodkowego układu nerwowego. Co interesujące, przez barierę krew-mózg przechodzą lipofilne: ramipril, fosinopril, spirapril i zofenopril, ale także kompletnie nielipofilny, osoczowy kaptopril — również zawierający grupę -SH” — zauważa prof. Filipiak. 

W randomizowanym, prospektywnym badaniu krzyżowym porównywano działania niepożądane zofenoprilu i ramiprilu u zdrowych ochotników. Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie „Cough”. Oceniano wpływ obu inhibitorów konwertazy angiotensyny na odruch kaszlu i proces zapalny w drogach oddechowych w wyniku wzrostu stężenia bradykininy oraz substancji P w drzewie oskrzelowym wskutek zmniejszenia aktywności konwertazy angiotensyny rozkładającej kininy do nieaktywnych peptydów. „Okazało się, że ramipril, nie zofenopril wykazywał istotny wzrost wartości FeNO (fractional exhalted nitic oxide) w osoczu, co świadczy o tendencji do aktywacji odpowiedzi zapalnej. Co interesujące, pomimo większej aktywacji prozapalnej w drogach oddechowych, oba inhibitory ACE w porównywalny sposób podnosiły stężenia bradykininy” — stwierdza prof. Filipiak. Można domniemywać, że obserwacje te mogłyby sugerować wyższą częstość występowania kaszlu po ramiprilu niż po zofenoprilu.

Różnicowanie beta-adrenolityków 

W klasyfikacji beta-adrenolityków sprzed 13 lat brano pod uwagę takie ich cechy, jak: rozpuszczalność w tłuszczach, aktywność sympatykomimetyczną, kardioselektywność, długość działania hipotensyjnego, dowody z badań naukowych i właściwości dodatkowe. 

„Kiedyś cechę lipofilności, obecną we wszystkich lekach tej grupy, uważano za złą — ocenia prof. Andrzej Tykarski. — Sądzono, że propranolol w dużych dawkach może powodować depresję, co wiązano z przechodzeniem leku do OUN. Dziś cenimy kardioselektywność β-blokerów. Najdłuższy czas działania, mierzony okresem półtrwania, ma nebiwolol. Trzy beta-adrenolityki: bisoprolol, metoprolol i nebiwolol wykazują najistotniejszy klinicznie wskaźnik, czyli efekt hipotensyjny po 24h na poziomie 80 proc. (w stosunku do maksymalnego efektu w pierwszej godzinie działania leku). Długo działają selektywne klasyczne beta-adrenolityki i tzw. β-blokery wielofunkcyjne. Te pierwsze są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 — CYP A4 i CYP 2B6 o różnej stabilności. Przez formę stabilną jest metabolizowany bisoprolol, przez niestabilną metoprolol, co może skutkować nieprzewidywalnym stężeniem leku i mieć następstwa kliniczne”.

Jeśli chodzi o dowody z badań, to β-blokery różnicują zastosowania w cukrzycy i w niewydolności serca. Duże badanie GEMINI dotyczyło zastosowania karwedilolu u chorych na cukrzycę typu 2. Z kolei w niewydolności serca w klasie NYHA-2 i NYHA-3 przebadano działanie 4 β-adrenolityków. Karwedilol był również badany pod kątem działania w NYHA-1 i NYHA-4 (opisane w GEMINI), co nieco rekompensuje jego brak kardioselektywności i krótki okres działania.

Ostatnia cecha różnicująca beta-adrenolityki to działania dodatkowe, tzw. hybrydowe, między innymi wazodylatacja o różnych mechanizmach, np. blokowanie receptorów alfa w karwedilolu, uwalnianie tlenku azotu w nebiwololu. 

Zastosowanie w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym 

Prof. Tykarski uważa, że w przypadku niepowikłanego nadciśnienia tętniczego, mając do wyboru karwedilol, nebiwolol lub bisoprolol, najlepszy w monoterapii jest nebiwolol. Karwedilol i bisoprolol można zastosować w terapii skojarzonej z innymi lekami o działaniu wazodylatacyjnym. β-adrenolityki wazodylatacyjne w tym wskazaniu wyróżnia się ze względu na ich wpływ na ciśnienie centralne. 

„Mechanizm działania hipotensyjnego beta-adrenolityków jest związany przede wszystkim ze zwolnieniem akcji serca na skutek blokady receptorów β-1. Przy obniżaniu ciśnienia tętniczego ujemne działanie chronotropowe jest istotniejsze niż ujemne inotropowe” — podkreśla prof. Tykarski. 

Wpływ klasycznych beta-adrenolityków na całkowity opór obwodowy jest niekorzystny ze względu na komponentę blokowania receptorów β-2. „Zwolnienie czynności serca za pomocą β-blokera przy braku rozszerzenia naczyń jest zapewne powodem fenomenu, polegającego na tym, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym — w odróżnieniu od tych z niewydolnością serca bądź po zawale serca — zwiększa się ryzyko incydentów s-n i zgonu” — zaznacza prof. Tykarski. 

Przyczynę tego wyjaśniło badanie CAFE, będące rozszerzeniem badania ASCOT (atenolol vs amlodypina). U części pacjentów mierzono ciśnienie centralne w aorcie, które ma istotniejsze znaczenie prognostyczne niż ciśnienie obwodowe na tętnicy ramieniowej. W zakresie obniżenia ciśnienia obwodowego pod wpływem amlodypiny i atenololu nie było różnic. Natomiast ciśnienie centralne było niższe w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie otrzymującej atenolol, za co odpowiedzialny był tzw. wskaźnik wzmacniania — wyższy w grupie atenololu. 

To wyjaśnia, dlaczego klasyczne β-adrenolityki, zwalniając czynność serca, podwyższają ciśnienie w aorcie. Jest ono generowane za pomocą wyrzutu krwi z lewej komory serca i tzw. fali wzmocnienia wynikającej z fali odbitej od tętniczek oporowych. 

Badania poszczególnych leków pokazały, że np. atenolol w znacznie mniejszym stopniu obniża ciśnienie centralne niż obwodowe, w odróżnieniu od antagonistów wapnia i inhibitorów ACE.

Preferowane beta-adrenolityki wazodylatacyjne

„W przypadku nebiwololu fakt, że jego dodatkowym mechanizmem jest działanie wazodylatacyjne śródbłonkowo zależne od tlenku azotu, sprawia, że w nieco mniejszym stopniu zwalnia on czynność serca, ale dodatkowo zmniejsza całkowity opór obwodowy — mówi prof. Tykarski. — Za jego działanie wazodylatacyjne odpowiada drugi enancjomer tego leku. Forma prawoskrętna odpowiada za klasyczne działanie β-1-antagonistyczne, a lewoskrętna za pobudzenie receptorów β-3. To ostatnie powoduje m.in. wzrost aktywności syntazy tlenku azotu, tym samym endogenne generowanie większych jego ilości, przynosząc relaksację mięśni gładkich naczyń i działanie wazodylatacyjne”.

Beta-adrenolityki wazodylatacyjne korzystniej wpływają na ciśnienie centralne. Są bliżej leków blokujących układ angiotensyny niż klasyczne β-blokery. Ten argument, wsparty badaniami, sprawił, że od 2011 r. w wytycznych PTNT, gdy leczenie nadciśnienia ma rozpoczynać β-adrenolityk, preferowany jest wazodylatacyjny. 

W wytycznych z 2015 r. stanowisko to podtrzymano, bliżej określając mechanizm ich korzystniejszego wpływu na ciśnienie centralne: mają one mniejsze działanie chronotropowe ujemne i redukują całkowity opór obwodowy. Jest to spójne ze stanowiskiem grupy ekspertów Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej PTK, którzy stwierdzają, że „zwalnianie czynności serca w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym nie stanowi odrębnego celu leczenia, a β-blokery wazodylatacyjne pozostają podstawową grupą leków hipotensyjnych”. 

Jako lek pierwszego rzutu beta-adrenolityki są zarezerwowane dla osób młodych z tzw. nadciśnieniem hiperkinetycznym. Potem ustępują lekom blokującym układ renina-angiotensyna, głównie inhibitorom ACE, a u osób w wieku starszym — diuretykom. Ponownie ich rola wzrasta przy powikłaniach kardiologicznych.

Współistniejąca niewydolność serca

Metaanalizy wskazują, że w chorobie niedokrwiennej serca warto zastosować β-adrenolityki, szczególnie bisoprolol (zwolnienie czynności serca) i nebiwolol (generowanie tlenku azotu). W nadciśnieniu z towarzyszącą chorobą niedokrwienną serca najbardziej wskazany jest β-bloker o obu tych cechach. Gdy nadciśnienie tętnicze powikłane jest chorobą niedokrwienną serca bądź jego niewydolnością, celem terapeutycznym staje się redukcja częstości akcji serca. Problem ten może rozwiązać klasyczny β-bloker o wysokiej selektywności, np. bisoprolol. 

W nadciśnieniu tętniczym z towarzyszącą niewydolnością serca wskazany jest karwedilol jako β-adrenolityk mający najwięcej wszechstronnych badań w niewydolności serca (m.in. badania porównawcze z metoprololem).  Badania z bisoprololem, karwedilolem i metoprololem dotyczyły 60-latków. Grupa uczestnicząca w badaniu SENIORS z zastosowaniem nebiwololu była o kilkanaście lat starsza.

„Do stosowania nebiwololu zachęca m.in. dobra tolerancja leku, zwłaszcza przez pacjentów z niewydolnością serca. Nebiwolol jest najlepszym beta-adrenolitykiem dla pacjenta z powikłaniami naczyniowymi, z chorobą niedokrwienną serca (także po 70. roku życia), a gdy chcemy bardziej zwolnić częstość akcji serca — bisoprolol” — ocenia prof. Tykarski.

Wśród wielu wskazań do zastosowania β-blokerów w terapii hipotensyjnej jest także nadciśnienie tętnicze powikłane tętniakiem rozwarstwiającym aorty, gdy pacjent nie kwalifikuje się do leczenia operacyjnego. W tym przypadku zwolnienie akcji serca jest cechą korzystną (zapobiega dalszemu rozrywaniu aorty), ale cenniejszy jest spadek ciśnienia centralnego w aorcie dzięki zastosowaniu β-blokera wazodylatacyjnego.

Gdy towarzyszy cukrzyca, choroba płuc, dysfunkcja seksualna

Są sytuacje, gdy w terapii hipotensyjnej nie stosuje się beta-adrenolityków w 1. czy 2. rzucie, a czasami są one przeciwwskazane. 

Gdy z nadciśnieniem współwystępuje cukrzyca typu 2 najlepszym lekiem będzie karwedilol, ponieważ w najmniejszym stopniu zaburza parametry metaboliczne — badanie GEMINI (vs metoprolol). W przypadku cukrzycy insulinozależnej preferowane są β-blokery kardioselektywne, ze wskazaniem na nebiwolol. 

Nebiwolol jako jedyny lek z grupy beta-adrenolityków działa korzystnie w otyłości poprzez efekt agonistyczny w stosunku do receptorów β-3, które są gęsto położone w tkance tłuszczowej. Wybór beta-adrenolityku w zależności od istniejących i towarzyszących nadciśnieniu tętniczemu powikłań metabolicznych byłby taki: cukrzyca insulinozależna — nebiwolol lub bisoprolol (β-blokery kardioselektywne); cukrzyca insulinoniezależna — β-blokery wazodylatacyjne ze wskazaniem na karwedilol.

Pacjentom kardiologicznym, nawet jeśli mają POChP, trzeba podać β-bloker, ponieważ redukuje on śmiertelność z przyczyn s-n. Ważne jednak, by był kardioselektywny (nebiwolol nie wpływa na parametry wentylacyjne płuc), co udowodniono u pacjentów z niewydolnością serca. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i towarzyszącą POChP wyklucza się niekardioselektywny karwedilol. 

W przypadku nadciśnienia tętniczego z zaburzeniami potencji zasadniczo przeciwwskazane są beta-adrenolityki, poza nebiwololem, ze względu na generowanie przez ten lek tlenku azotu. W mniejszym stopniu powoduje on zaburzenia erekcji niż np. bisoprolol. Znalazło to odbicie w konsensusie ESH i zapisie w wytycznych PTNT jako indywidualizacja terapii hipotensyjnej przy zaburzeniach potencji. Lekami 1. rzutu są te blokujące układ renina-angiotensyna; możliwe jest zastosowanie β-blokera jako leku 2. rzutu, m.in. nebiwololu. 

Gdy celem terapii jest znaczne zwolnienie akcji serca, w grę wchodzi najsilniejszy chronotropowo ujemnie działający betaksolol. Labetolol czy metoprolol są bezpieczne dla kobiet w ciąży, propranolol ma swoje zastosowanie w nadciśnieniu z nadczynnością tarczycy (zmniejsza konwersję T4 do T3).

Jakich wyborów β-blokerów dokonujemy w praktyce? Sprzedaż nebiwololu dynamicznie rośnie, karwedilolu spada. W tej chwili praktycznie nebiwolol jest jedynym β-blokerem stosowanym w nadciśnieniu tętniczym i chorobie niedokrwiennej serca.

biochemia

Znaczenie siarkowodoru dla naczyń krwionośnych

Prof. Rui Wang w 1998 r. wykazał obecność siarkowodoru (H2S) w ścianach naczyń krwionośnych szczurów. Dziś wiadomo, że H2S jest w organizmach ssaków wytwarzany przez komórki śródbłonka. Zidentyfikowano dwa enzymy w naczyniach krwionośnych: g-cystationyzynę (CSE) i β-cystatianazę (CBS), które przekształcają L-cysteinę w H2S. W jednych komórkach do jego produkcji niezbędne są oba te enzymy, w innych wystarcza obecność jednego z nich. 

Wszystkie tętnice mają zdolność wytwarzania małych ilości siarkowodoru. Otwiera on kanały potasowe ATP-zależne, co wywołuje biorelaksację mięśniówki gładkiej wokół naczynia i w efekcie wpływa na podatność naczynia. Otwarcie kanałów może powodować wazodylatację, spadek ciśnienia tętniczego (efekt hipotoniczny), poprawia czynność śródbłonka, powoduje wzrost aktywności syntazy tlenku azotu. Siarkowodór na poziomie śródbłonkowym zmniejsza uszkodzenia pozawałowe, uczestniczy w hartowaniu mięśnia sercowego przez niedokrwienie, zmniejsza metabolizm komórkowy, a działając na ciała jamiste prącia wpływa na poprawę erekcji. 

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.