Wiele prezentacji ukazywało złożoność diagnostyczną przewlekłej białaczki szpikowej oraz uzależnienie efektu terapii od możliwości wykrycia mutacji genowych. Badania bowiem pokazują bardzo wiele mutacji, ale jest w tym dużo „szumu w tle”, czyli wiele artefaktów. Niedoświadczony zespół badaczy może je uznać za istniejące mutacje, a tak naprawdę są to polimorfizmy genów, które nie mają wielkiego znaczenia. Dlatego w Europie stworzona została platforma standaryzacji tych badań, staramy się wykluczyć te artefakty i uniknąć błędów. Pojawiają się nowe techniki, takie jak zaprezentowany Duplex Sequencing, dzięki którym błędy są usuwane i można wykryć to, co jest istotne.

Przedstawiono także system Digital PCR.

Myślę, że test diagnostyczny Digital PCR to jest procedura przyszłości, którą będziemy coraz szerzej stosować. W Polsce badania takie przeprowadza już ośrodek w Kielcach, trwają starania o zakup dalszych aparatów. Ich stosowanie dotyczyłoby zwłaszcza pacjentów, u których chcielibyśmy przerwać terapię. Dzięki Digital PCR możliwe jest sprawdzenie, ile molekuł zmutowanego genu BCR-ABL istnieje na poziomie DNA w momencie zaprzestania terapii, a następnie śledzenie odpowiedzi. To urządzenie jest bardziej czułe. W 10-15 proc. próbek, które uznajemy za negatywne w dotychczasowych badaniach wystandaryzowaną metodą PCR, wykrywa się dodatni sygnał w badaniu za pomocą Digital PCR. 

Głównym celem wprowadzania Digital PCR byłoby potwierdzenie z większą dokładnością, że można przerwać podawanie imatynibu?

Ta aparatura z większą czułością wykrywa zmutowany gen BCR-ABL. W toku badań nabieramy doświadczenia, jakie jest znaczenie wykrywania tego genu z tak dużą czułością. U chorych, u których przerywamy podawanie leku, śledzimy odpowiedź na poziomie DNA i staramy się przewidzieć, obserwując wczesną dynamikę, czy dojdzie do nawrotu, czy nie. Pierwsze badania nad odstawianiem leku w terapii przewlekłej białaczki szpikowej były prowadzone we Francji. Badanie STIM (Stop Imatinib) rozpoczęło się w 2007 roku i uczestniczyło w nim 100 pierwszych chorych, którzy odstawili lek po przynajmniej dwóch latach całkowitej remisji molekularnej.

Czyli pacjenci cały czas przyjmowali lek, mimo że testy wykazywały zero?

Tak, przez przynajmniej dwa lata testy wykazywały zero i dopiero potem odstawiano lek. Dopóki definicją nawrotu molekularnego była utrata całkowitej remisji molekularnej, to tych nawrotów odnotowywaliśmy około 60 proc. (czyli 40 proc. nie nawracało). Obserwacje większych grup pacjentów, którzy odstawili lek, pokazały, że u jednej trzeciej z nich występowała fluktuacja poziomu BCR-ABL, czyli tracili oni całkowitą remisję molekularną, ale nie tracili większej remisji molekularnej. Transkrypt raz pojawiał się, raz był niewykrywalny, ponownie wzrastał, potem znowu malał. Zjawisko to nazwano fluktuacją, ponieważ nie wiązało się z prawdziwym nawrotem choroby. W związku z tym zmieniono definicję nawrotu molekularnego. Od kiedy za nawrót molekularny uznajemy utratę większej odpowiedzi molekularnej, a na pacjentów, którzy odstawiają leki, patrzymy retrospektywnie i prospektywnie, to odsetek nawrotów wynosi 40 proc. A zatem u 60 proc. osób, które odstawiają leki, utrzymuje się odpowiedź bez konieczności ponownego wdrożenia leczenia. 

Ponowne podanie inhibitora kinazy tyrozynowej daje możliwość odzyskania utraconej odpowiedzi u 99 proc. chorych. Szacunkowe dane wskazują, że na tysiąc pacjentów, którzy odstawili lek na całym świecie, odnotowano tylko jedną progresję choroby do kryzy blastycznej. W dodatku — zdaniem badaczy — nie była ona związana z odstawieniem leku, ponieważ pacjent odstawił leczenie, a po wykryciu nawrotu terapia została przywrócona i pojawiła się znowu odpowiedź, ale po kilku miesiącach nastąpiła nagła progresja do kryzy blastycznej. 

Planowane jest badanie, w którym Polska zamierza wziąć udział, z ponowną próbą odstawienia po pierwszym odzyskaniu odpowiedzi za pomocą inhibitora kinazy tyrozynowej. To badanie wybiega w przyszłość. Moim zdaniem, leczenie przewlekłej białaczki szpikowej może w przyszłości tak właśnie przebiegać, że będą okresy leczenia i okresy odstawienia leku. Populacja pacjentów chorych na przewlekłą białaczkę szpikową starzeje się, niektórzy biorą leki od 2001 roku. Naturalną koleją rzeczy ci pacjenci zapadają na dodatkowe schorzenia, a wówczas działania niepożądane leków nakładają się. Terapie przerywane pozwolą na ich minimalizowanie.

Jakie są perspektywy nowych terapii chorych na przewlekłą białaczkę szpikową? 

Czekamy na dostęp do nowych leków, a jednocześnie dążymy do umożliwienia pacjentom odstawienia leczenia. Trzeci element to wprowadzenie nowoczesnych metod molekularnych, o których wspominałem. 

Jeśli chodzi o prace nad nowymi lekami w terapii przewlekłej białaczki szpikowej, to poznaliśmy wyniki m.in. nowego badania klinicznego dotyczącego inhibitora allosterycznego, który łączy się z innym miejscem kinazy BCR-ABL i blokuje ją zupełnie inaczej niż znane do tej pory leki. Inhibitor ten nosi obecnie nazwę ABL001 i jak wykazały badania jest skuteczny w połączeniu z nilotynibem, jest też badany w monoterapii. Łączony z nilotynibem wykazuje pewną synergię, ponieważ te substancje pokrywają inne spektra mutacji. ABL001 jest obciążony niewielką liczbą działań niepożądanych. To może być lek, który znajdzie miejsce w terapii skojarzonej, w drugim rzucie, jeżeli zostanie zarejestrowany. 

Wciąż jest pewna grupa chorych na przewlekłą białaczkę szpikową wykazujących oporność na dotychczas stosowane leki: imatynib, nilotynib i dasatynib albo nietolerancję na którykolwiek z nich. Dlatego czekamy na możliwość refundacji ponatynibu, czyli inhibitora kinazy tyrozynowej trzeciej generacji. Na kongresie amerykańskich hematologów była bardzo ciekawa prezentacja, porównująca przeżycie całkowite pacjentów poddanych allogenicznej transplantacji albo leczeniu ponatynibem, którzy mieli mutację T315I dającą oporność na stosowane dotychczas inhibitory. Z krótkotrwałej obserwacji wynika, że pacjenci leczeni ponatynibem mają lepsze rokowanie, w fazie akceleracji ich szanse się wyrównują, natomiast w fazie kryzy blastycznej transplantacja jest wciąż lepsza. 

Jest też inny lek: bosutynib — inhibitor drugiej generacji, który w Polsce był stosowany tylko w badaniach klinicznych. Ma on trochę inny profil działań niepożądanych niż nilotynib i dasatynib. Polscy hematolodzy mają nadzieję, że zarówno ponatynib, jak i bosutynib (zarejestrowane już w naszym kraju) staną się dostępne dla pacjentów dzięki refundacji w ramach programów lekowych. 

Przewlekła białaczka szpikowa to choroba dobrze rozpoznana i dobrze leczona. 

W większości przypadków rzeczywiście umiemy ją skutecznie leczyć, a terapia jest znana od ponad 10 lat. Mimo to wciąż mamy pacjentów, których leczenie jest nieskuteczne. Badania stale są prowadzone, ponieważ nadal nie wiemy, jakich cząsteczek użyć, by całkowicie wyeliminować białaczkowe komórki progenitorowe i jeszcze młodsze, macierzyste. Wciąż odkrywane są mechanizmy, które obok głównego genu będącego przyczyną tej choroby (BCR-ABL), są odpowiedzialne za jej progresję. Wyjątkowość przewlekłej białaczki szpikowej polega właśnie na tym, że w znakomitej większości przypadków jest to choroba jednogenowa, czyli jeden zmutowany gen produkuje konkretne białko. Na bazie tej wiedzy udało się wyprodukować skuteczne inhibitory i dlatego uzyskuje się fantastyczne wyniki terapii. Na przykład w ostrej białaczce szpikowej (AML) jest to niemożliwe, bo to choroba bardzo heterogeniczna, wielogenowa. 

Czy poszukuje się innych zastosowań leków, które skutecznie działają w przewlekłej białaczce szpikowej?

Trwają tego typu prace. Na przykład wspomniany ponatynib działa na bardzo wiele kinaz tyrozynowych, czyli białek, które powstają na matrycy genetycznej genów mutowanych w wielu różnych chorobach onkologicznych. Teoretycznie jest tutaj punkt uchwytu do leczenia np. pewnych raków płuca. Wiemy, że ponatynib można zastosować w niektórych nowotworach przewodu pokarmowego (głównie żołądka), a także w rakach pęcherza moczowego. Tam, gdzie są zmutowane geny, na które działa ten lek (przynajmniej teoretycznie) jest możliwość jego zaaplikowania.

Czy badania genetyczne mogą pomóc w ocenie ryzyka zachorowania na przewlekłą białaczkę szpikową?

Wiele lat temu w Paryżu i Londynie przebadano dwie grupy dawców, zdrowych ludzi, w kierunku obecności genu BCR-ABL metodą około 10 razy czulszą niż stosowane w rutynowej diagnostyce. U części z tych osób wykryto gen BCR-ABL, a one do tej pory nie zachorowały... Aby przewlekła białaczka szpikowa powstała, nie wystarczy obecność zmutowanego genu w dojrzałej komórce (i jego wykrycie). W naszych organizmach mutageneza zachodzi nieustanie, więc tego typu błędy — mutacje — mogą się pojawić. Do choroby dojdzie dopiero wtedy, gdy ta mutacja wystąpi w niezróżnicowanej komórce macierzystej, a pewnie musi jeszcze zaistnieć kilka innych niekorzystnych zdarzeń molekularnych. Wzajemna sieć połączeń jest olbrzymia i na razie jeszcze nie potrafimy na to pytanie odpowiedzieć. 

 

O kim mowa

Dr hab. n. med. Tomasz Sacha jest adiunktem w Klinice Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie.