Toksyczność w terapii czerniaka można znacznie ograniczyć

Monika Rachtan/Materiał partnera
opublikowano: 07-04-2021, 15:42

Immunoterapia i leczenie celowane, stosowane u chorych na zaawansowanego, nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka, mogą wiązać się z różnymi działaniami niepożądanymi. Zarządzanie terapią oparte na doświadczeniach z praktyki klinicznej pozwala jednak w większości przypadków opanować toksyczność i kontynuować leczenie.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

U pacjentów z zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem możliwe jest stosowanie w ramach programu lekowego immunoterapii lub terapii celowanej. Choć terapie te są mniej toksyczne niż stosowana dawniej chemioterapia, wiążą się również z pewnymi działaniami niepożądanymi, które wpływają na jakość życia pacjenta, a nawet mogą być powodem przerwania terapii przeciwnowotworowej.

Według dr n. med. Katarzyny Kozak z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej--Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, w momencie pojawienia się działań niepożądanych bardzo ważne jest odpowiednie zarządzenie terapią. Może się ono opierać na zmniejszeniu dawki leków, zmianie na inną kombinację — w przypadku stosowania połączeń inhibitorów BRAF i MEK lub czasowym, a czasem całkowitym odstawieniu terapii.

Działania niepożądane wpływają na jakość życia pacjenta i mogą być powodem przerwania terapii przeciwnowotworowej. Dlatego w momencie kiedy się pojawią, bardzo ważne jest odpowiednie zarządzenie terapią.
iStock

Leczenie czerniaka - częstość działań niepożądanych po immunoterapii

Powikłania immunoterapii w przypadku stosowania przeciwciał anty-PD-1, anty-CTLA-4 czy ich kombinacji są bardzo różne. Wynika to z mechanizmów powstawania toksyczności o podłożu antyimmunologicznym. Obecnie nie są znane żadne czynniki, które mogłyby pomóc określić ryzyko wystąpienia powikłań, co niewątpliwie ułatwiłoby dobór optymalnej terapii dla danego chorego.

„Posiadanie takich informacji o pacjencie: czy dana terapia wywoła u niego działania niepożądane, byłoby niezwykle przydatne, np. podczas kwalifikacji do leczenia uzupełniającego z dodatnią mutacją BRAF, gdy mamy do dyspozycji dwie opcje terapeutyczne. Albo u chorych, u których zastanawiamy się nad włączeniem kombinacji niwolumabu z ipilimumabem. Niestety, w przypadku optymalizacji terapii pod względem wystąpienia ewentualnych powikłań, nasze decyzje nie są podejmowane na podstawie wyników badań. Możemy jedynie zdawać się na intuicję bądź dotychczasowe doświadczenia, wynikające ze stosowania danej terapii. Oczywiście u pacjentów, którzy mają już chorobę immunologiczną, stosując immunoterapię, musimy liczyć się z zaostrzeniem” — wyjaśnia dr Katarzyna Kozak.

W przypadku ipilimumabu, przeciwciała anty-CTLA-4, częściej obserwuje się występowanie powikłań wynikających ze stosowanej terapii: objawów skórnych, żołądkowo-jelitowych, wątrobowych, endokrynologicznych. Terapia ipilimumabem obejmuje tylko 4 dawki leku, a działania niepożądane pojawiają się w określonym czasie od momentu rozpoczęcia leczenia. W przypadku przeciwciał anty-PD-1 powikłania występują rzadziej.

Sytuacja wygląda jednak nieco inaczej w przypadku kombinacji niwolumabu z ipilimumabem. Wówczas najwcześniej manifestują się zmiany skórne, następnie powikłania wątrobowe i płucne, później gastroenterologiczne czy endokrynologiczne.

„U chorych, którzy otrzymują kombinację niwolumabu z ipilimumabem, działania niepożądane występują bardziej gwałtownie, już na samym początku leczenia. To powoduje, że u większości pacjentów nie jesteśmy w stanie podać pełnych czterech dawek tej skojarzonej terapii. Najbardziej niepokoi nas oczywiście toksyczność w stopniu III i IV, co jest istotnie częstsze u chorych otrzymujących niwolumab z ipilimumabem. Toksyczność ta wymaga bardzo często hospitalizacji, stosowania wysokich dawek steroidów oraz innych leków immunosupresyjnych” — wskazuje dr Kozak.

Leczenie czerniaka - skutki uboczne immunoterapii. Postępowanie w powikłaniach skórnych

„Powikłania dermatologiczne mogą przybierać bardzo różną formę. Najczęściej obserwujemy występowanie osutki grudkowo-krostkowej, której leczenie za pomocą miejscowo stosowanych środków steroidowych pozwala na dobrą kontrolę objawów. Niekiedy konieczne jest włączenie niewielkiej dawki steroidów doustnych. Innym powikłaniem skórnym jest bielactwo, najczęściej związane z odpowiedzią na terapię. W tym przypadku nie stosuje się żadnego leczenia, należy jedynie poinformować pacjenta, że występujące zmiany są bardzo wrażliwe na poparzenia słoneczne” — informuje onkolog.

W praktyce klinicznej zdarza się, że zanim pacjent trafi do dermatologa, wymaga wcześniejszego zaopatrzenia zmian wynikających ze stosowania immunoterapii. W takiej sytuacji zaleca się, aby odpowiednie leki zostały wydane przez onkologa prowadzącego terapię. Standardem postępowania jest jednak konsultacja dermatologiczna.

Leczenie czerniaka - skutki uboczne immunoterapii. Możliwość pojawienia się endokrynopatii

Jednymi z częstszych powikłań immunoterapii są endokrynopatie. „W praktyce najczęściej mamy do czynienia z zapaleniem tarczycy, które z czasem przechodzi w jej niedoczynność. Najwięcej powikłań endokrynologicznych obserwujemy podczas stosowania kombinacji niwolumabu z ipilimumabem, rzadziej w przypadku monoterapii z wykorzystaniem przeciwciał anty-PD-1 czy anty-CTLA-4. Niemniej jednak zaburzenia czynności tarczycy są dość częste, jeśli pod uwagę weźmiemy dużą grupę pacjentów” — informuje dr Kozak.

Ekspertka dodaje także, że nie u wszystkich pacjentów z zapaleniem tarczycy obserwuje się rozwój jej niedoczynności. U części pacjentów występuje także rzadkie powikłanie w postaci choroby Creutzfeldta. Podstawowym badaniem, które należy zlecić w przypadku jej podejrzenia, jest określenie przeciwciał przeciwko receptorowi TSH. Takie postępowanie pozwala na zróżnicowanie nadczynności tarczycy, która występuje w chorobie Creutzfeldta, od niedoczynności tarczycy, która jest następstwem autoimmunologicznego zapalenia.

Kolejnym powikłaniem, kojarzonym ze stosowaniem immunoterapii, jest zapalenie przysadki mózgowej. Najczęściej obserwuje się je podczas terapii ipilimumabem, rzadko natomiast w przypadku przeciwciał anty-PD-1. „Objawy tego zapalenia są bardzo niecharakterystyczne, przypominają te związane z zaawansowaniem choroby nowotworowej. Objawy neurologiczne wynikają z powiększenia przysadki mózgowej i najczęściej są: to bóle głowy, nudności, wymioty czy zaburzenia widzenia. Obserwuje się także reakcje związane z niedoczynnością kory nadnerczy czy tarczycy w postaci braku apetytu, senności, zaparć. Są to zatem objawy, które mogą występować u wszystkich naszych pacjentów nieleczonych lekami immunomodulującymi. W przypadku ich pojawienia się należy jednak zachować czujność, wykonać podstawowe badania hormonalne, żeby wykluczyć niedoczynność kory nadnerczy, która bywa stanem zagrożenia życia. Jeśli ją stwierdzamy u pacjenta, bardzo ważne jest włączenie leczenia hydrokortyzonem” — tłumaczy Katarzyna Kozak.

Leczenie czerniaka - skutki uboczne immunoterapii. Gdy rozwinie się zapalenie płuc

Działaniem niepożądanym stosowania leków immunomodulujących jest także zapalenie płuc, które pojawia się najczęściej w wyniku leczenia przeciwciałem anty-PD-1. W przypadku terapii ipilimumabem bardzo rzadko obserwowane są zapalenia płuc o podłożu autoimmunologicznym.

„Zapalenie płuc najczęściej wykrywamy na etapie bezobjawowym, podczas kontrolnych badań tomografii komputerowej wykonywanych w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Trudno jest opisać zmiany charakterystyczne dla stosowania immunoterapii, najczęściej mają postać matowej szyby, mlecznej szyby czy organizującego zapalenia płuc. To ostatnie zwykle pojawia się po kilku miesiącach leczenia. W pracy przeglądowej opisującej zapalenia płuc mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 3 miesiące, ale też obserwowano bardzo późne przypadki tego zapalenia. Częściej pojawiają się one podczas stosowania przeciwciał anty-PD-1 w połączeniu z przeciwciałami anty-CTLA-4” — powiedziała dr Katarzyna Kozak.

W przypadku zapalenia płuc w stopniu I wystarczającym postępowaniem jest wstrzymanie terapii przeciwnowotworowej i podawanie glikokortykosteroidów. W każdym wyższym stopniu zaawansowania należy stosować glikokortykosteroidy.

„W II stopniu toksyczności glikokortykosteroidy mogą być stosowane w dawce 0,5 mg — 1 mg na kilogram masy ciała. W przypadku III i IV stopnia muszą być one podawane w wyższych dawkach dożylnie. U około 25 proc. pacjentów zapalenie płuc ulega zwrotowi po powrocie do terapii. Bardzo istotne jest zatem stopniowe redukowanie dawki glikokortykosteroidów, tak aby po powrocie do leczenia przeciwnowotworowego udowodnione było ustępowanie zmian powstałych w wyniku zapalenia płuc. W codziennej praktyce klinicznej wracamy do terapii lekami immunomodulacyjnymi, stosując małą dawkę glikokortykosteroidów” — zaleca specjalistka.

Leczenie czerniaka - skutki uboczne immunoterapii. Zaburzenia pracy wątroby, układu pokarmowego i kardiologiczne

Hepatotoksyczność jest powikłaniem, które częściej występuje w wyniku stosowania ipilimumabu, a znacznie częściej — kombinacji niwolumabu z ipilimumabem. W ocenie dr Kozak, odkąd kombinacja ta jest dostępna w programie lekowym B.59, hepatotoksyczność jest coraz częściej obserwowanym powikłaniem. „Pacjentom bardzo często towarzyszy gorączka, poczucie osłabienia, mogą pojawiać się także nudności. W badaniach laboratoryjnych widzimy wysoką aktywność transaminaz, niekiedy również bilirubiny. Bardzo istotne jest, aby w przypadku hepatotoksyczności rozpocząć leczenie jak najszybciej, a dawka steroidów była dopasowana do ciężkości powikłań” — przestrzega onkolog.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego podczas stosowania immunoterapii, szczególnie kojarzone z ipilimumabem, najczęściej występują po podaniu III i IV wlewu tego leku. W przypadku przeciwciał anty-PD-1, objawy ze strony układu pokarmowego występują znacznie rzadziej i z mniejszym nasileniem. Jeśli chodzi o kombinacje niwolumabu z ipilimumabem, w praktyce najczęściej obserwuje się występowanie biegunek. Dr Kozak zaznacza, że w przypadku pacjentów, u których występuje biegunka w trakcie immunoterapii, zawsze należy wykluczyć etiologię infekcyjną.

Powikłania kardiologiczne związane ze stosowaniem immunoterapii mogą przybierać bardzo różną postać i ujawnić się na bardzo wczesnym etapie leczenia. Zaleca się wykonanie szczegółowych badań oceniających pracę układu sercowo-naczyniowego przed rozpoczęciem terapii. Takie postępowania pozwala na odpowiednie zabezpieczenie pacjenta na etapie występowania wczesnych powikłań.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Stosowanie inhibitorów kinaz tyrozynowych

W programie lekowym B.59 dla chorych na zaawansowanego czerniaka dostępne są obecnie trzy kombinacje kinaz tyrozynowych: enkorafenib z binimetynibem, dabrafenib z trametynibem oraz wemurafenib z kobimetynibem.

Zdaniem dr Katarzyny Kozak, częstość występowania powikłań w przypadku stosowania tych kombinacji jest wysoka. „Jeśli chodzi o III stopień toksyczności, to najczęściej dotyczy on chorych otrzymujących wemurafenib z kobimetynibem, rzadziej obserwuje się ją w pozostałych kombinacjach. Zakończenie terapii z powodu działań niepożądanych stanowi bardzo podobny odsetek przypadków w trzech wymienionych połączeniach” — dodaje onkolog. Według jej obserwacji, w praktyce bardzo duża grupa pacjentów wraca do lekarzy w pierwszym miesiącu terapii w celu modyfikacji dawki leków, tak aby zmniejszyć nasilenie powikłań związanych z leczeniem wemurafenibem z kobimetynibem.

„W przypadku terapii dabrafenibu z trametynibem bardzo częstym powikłaniem jest gorączka. Połączenie enkorafenibu z binimetynibem wiąże się z różnymi powikłaniami, ale bez szczególnej dominacji któregoś z nich. Pacjenci najczęściej skarżą się na biegunki, bóle stawów i nudności” — zauważa specjalistka.

Leczenie czerniaka - skutki uboczne terapii celowanej. Postacie zmian dermatologicznych

Powikłania skórne najczęściej kojarzone są z leczeniem kombinacją wemurafenibu z kobimetynibem. U chorych przeważnie pojawiają się wysypki, suchość skóry, jej świąd oraz fototoksyczność. Powikłania skórne mogą mieć postać reakcji zapalnych, proliferacji kolczystokomórkowej, melanocytarnej czy nadwrażliwości. U części pacjentów obserwuje się także występowanie zespołu ręka-stopa czy osutki skórne.

„W przypadku terapii inhibitorami BRAF i MEK pojawiające się osutki skórne przypominają te, które są znane klinicystom ze stosowania inhibitorów EGFR. Są to osutki trądzikopodobne. Zapalenie tkanki podskórnej przypominające rumień guzowaty, bardzo często obserwowane w przypadku chorych leczonych połączeniem dabrafenibu z trametynibem, najczęściej dotyczy kończyn dolnych oraz górnych i samoistnie ustępuje. Zmiany typu keratoacanthoma czy raka kolczystokomórkowego wstępują istotnie rzadziej, jeśli stosujemy inhibitory BRAF w kombinacji z inhibitorami MEK” — wyjaśnia ekspertka.

Leczenie czerniaka - skutki uboczne terapii celowanej. Nudności, biegunki, gorączka

Objawy żołądkowo-jelitowe pojawiające się w trakcie stosowania kombinacji inhibitorów BRAF i MEK najczęściej mają postać nudności oraz biegunek (o charakterze luźniejszych stolców, co nie sprawia trudności w codziennym funkcjonowaniu).

„Jeśli chodzi o nudności, to wydaje się, że w codziennej praktyce pacjenci zgłaszają je rzadziej niż w badaniach klinicznych. Samo powikłanie rzadko także wymaga stosowania leków. Wracając jeszcze do biegunki, najczęściej pojawia się ona w przypadku kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem. Aczkolwiek u pacjentów, którzy przyjmują leki opioidowe z powodu dolegliwości bólowych, omawiane działanie niepożądane wydaje się być czasami korzystne” — mówi dr Kozak.

Gorączka najczęściej jest obserwowana u pacjentów przyjmujących połączenie dabrafenibu i trametynibu. Występuje ona zwykle w ciągu pierwszych 3-4 tygodni leczenia. Jak wskazuje dr Kozak, na dzień dzisiejszy nieznana jest etiologia występowania tego powikłania.

„Gdy decydujemy się na zastosowanie tej kombinacji, powinniśmy wyedukować pacjenta, co należy zrobić w momencie pojawienia się gorączki, w szczególności teraz, gdy mamy epidemię koronawirusa. Gorączka może stanowić wyzwanie dla pacjenta, szczególnie gdy nie jest on w stanie skontaktować się z lekarzem prowadzącym terapię przeciwnowotworową, a jedynie z lekarzem rodzinnym. Należy także pamiętać, że gorączki będące powikłaniem terapii, mogą być bardzo wysokie i przewlekłe” — zwraca uwagę dr Kozak.

Leczenie czerniaka - zachowanie czujności kardiologicznej

Powikłania kardiologiczne w przypadku inhibitorów BRAF i MEK występują u niewielkiej części chorych. W praktyce najczęściej obserwuje się nadciśnienie tętnicze po zastosowaniu połączenia dabrafenibu z trametynibem. Dr Kozak dodaje, że podczas prowadzenia terapii należy poinformować pacjenta o konieczności kontroli ciśnienia tętniczego, odnosi się to także do pacjentów, którzy na stałe przyjmują leki hipotensyjne.

U pacjentów podczas badań klinicznych obserwowano także obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Jest to powikłanie występujące rzadko, średnio u ok. 5-10 proc. pacjentów. Ekspertka zaznacza, że frakcja wyrzutowa lewej komory powinna zostać obowiązkowo oceniona przed rozpoczęciem terapii i monitorowana w jej trakcie.

Mówiąc o powikłaniach kardiologicznych, dr Katarzyna Kozak zwraca uwagę na pacjentów w młodym wieku. Przytacza tu badanie, które obejmowało ok. 2 tys. pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i MEK. „O wiele wyższe ryzyko obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory dotyczyło pacjentów młodszych. Podobne obserwacje dotyczą 30-latków poddawanych terapii uzupełniającej. Zatem czujność należy zachować niezależnie od tego, w jakim wieku jest nasz pacjent i czy zmaga się z innymi chorobami współistniejącymi” — dodaje ekspertka.

Leczenie czerniaka - skutki uboczne terapii celowanej. Pozostałe, łatwe do zatrzymania powikłania

Ze stosowania inhibitorów BRAF i MEK mogą wynikać także powikłania okulistyczne, które występują u chorych z różną częstością. Najczęściej dochodzi do zapalenia błony naczyniowej, które, jak wskazuje dr Kozak, można w łatwy sposób ograniczyć, podając pacjentowi miejscowo steroidy.

Występowanie bólów stawów najczęściej jest związane ze stosowaniem inhibitorów BRAF (pojawiają się one dwukrotnie częściej w przypadku monoterapii). „Stosując kombinację inhibitorów BRAF i MEK udaje nam się ograniczać to powikłanie. W praktyce skarżą się na nie częściej pacjenci przyjmujący kombinację enkorafenibu z binimetynibem. Bóle te jednak nie stanowią wyzwania w codziennej praktyce, ponieważ bardzo dobrze likwidują je niesteroidowe leki przeciwzapalne” — komentuje dr Kozak.

W przypadku terapii inhibitorami BRAF i MEK rzadko obserwuje się takie działania niepożądane, jak zapalenie śródmiąższowe płuc, powikłania nerkowe związane ze stosowaniem inhibitorów MEK czy neutropenię. W praktyce lekarze najczęściej spotykają się z powikłaniami, które poprzez czasową przerwę w terapii, są możliwe do zatrzymania.

Leczenie czerniaka - ewolucja terapii celowanych

U ok. połowy chorych na czerniaka występuje mutacja w obrębie genu BRAF. Powoduje to nadmierną aktywację szlaku kinaz MAPK. Można go blokować na dwóch poziomach. Dzięki temu powstrzymuje się rozwój nowotworu poprzez zahamowanie proliferacji jego komórek. Jednym z miejsc blokady jest białko BRAF, drugim miejscem jest białko MEK.

Rozwój terapii u chorych na czerniaka w przypadku inhibitorów BRAF rozpoczął się od pojawienia się przeszło 10 lat temu wemurafenibu. „Badanie III fazy z wemurafenibem było badaniem przełomowym, ponieważ pierwszy raz w przypadku chorych na czerniaka obserwowaliśmy tak spektakularne odpowiedzi na leczenie. W dodatku występujące bardzo szybko. Pacjenci, którzy mieli przerzuty do skóry lub tkanki podskórnej, zauważali bardzo szybkie zmniejszenie zmian nowotworowych” — wskazała dr Kozak.

Drugim białkiem możliwym do blokowania na szlaku kinaz MAPK, jest białko MEK. Inhibitor MEK, trametynib był również oceniany w monoterapii u pacjentów chorych na czerniaka z mutacją BRAF. W badaniu klinicznym wykazano wyższość stosowania inhibitora nad chemioterapią.

Kolejnym krokiem w terapii pacjentów z czerniakiem było zastosowanie połączenia inhibitorów BRAF i MEK. W 2014 i 2015 r. pojawiły się dwie kombinacje: dabrafenib z trametynibem oraz wemurafenib z kobimetynibem a w 2018 r. kombinacja enkorafenibu z binimetynibem. Przyniosły one korzyści dla pacjentów w odniesieniu do czasu przeżycia, czasu do progresji choroby, jak również odsetka odpowiedzi na leczenie.

„W przypadku inhibitorów BRAF i MEK odpowiedzi na leczenie są bardzo dobre. Niekiedy w sytuacji dużego zaawansowania procesu nowotworowego widoczna jest całkowita regresja zmian, także przerzutowych” — mówi dr Kozak.

Leczenie czerniaka - enkorafenib i binimetynib w programie lekowym

Obecnie w programie lekowym B.59 dostępna jest także kolejna kombinacja inhibitorów BRAF i MEK — połączenie enkorafenibu i binimetynibu. „Kombinacja ta została oceniona w badaniu trzeciej fazy COLUMBUS u chorych na czerniaka oraz w badaniu BeaCON w połączeniu z cetuksymabem u chorych na przerzutowego raka jelita grubego” — wymieniła onkolog.

W badaniu COLUMBUS pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności połączenia enkorafenibu z binimetynibem w porównaniu do wemurafenibu. „W badaniu tym mediana przeżyć wolnych od progresji choroby dla kombinacji enkorafenibu z binimetynibem wyniosła 14,9 miesiąca, a dla wemurafenibu 7,3 miesiąca.

Patrząc na wszystkie trzy dostępne w programie lekowym kombinacje, przeżycia wolne od progresji choroby utrzymują się na poziomie 12, do nawet 15 miesięcy w przypadku enkorafenibu i binimetynibu. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosi od 65 proc. do 75 proc., czas trwania odpowiedzi na leczenie utrzymuje się na poziomie 13-16 miesięcy, a przeżycia całkowite połączeń dabrafenibu z trametynibem oraz wemurafenibu z kobimetynibem na poziomie dwóch lat” — podaje wyniki badań dr Kozak.

Jak zaznacza, przeżycia całkowite w przypadku enkorafenibu i binimetynibu wynoszące prawie 34 miesiące, są wyjątkowo długie.

Porównując skuteczność trzech kombinacji, ekspertka uważa, że połączenie enkorafenibu z binimetynibem wydaje się dawać nieco lepsze efekty. „Obecnie nie jesteśmy w stanie jeszcze wytłumaczyć, z czego ten fakt wynika, wydaje się jednak, że może to być spowodowane nieco inną farmakokinetyką enkorafenibu” — stwierdza dr Katarzyna Kozak.

Niezwykle ważną cechą inhibitorów BRAF i MEK jest możliwość powrotu do terapii po przerwie i utrzymywanie dalej odpowiedzi na leczenie. Ekspertka zwraca uwagę, że powracając do terapii i mogąc zastosować kombinację inhibitorów BRAF i MEK lub chemioterapię, warto pomyśleć o terapii celowanej w pierwszej kolejności.

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.