Toksyczność skórna występuje po każdej systemowej terapii czerniaka

opublikowano: 06-11-2020, 12:52

Leczenie systemowe chorych na zaawansowanego, nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka jest obarczone skórnymi działaniami niepożądanymi, których wystąpienie może wpływać na przebieg terapii. „Większy wybór leków dostępnych w programie lekowym daje większe możliwości personalizacji leczenia u poszczególnych pacjentów” — wyjaśnia w wywiadzie dla „Pulsu Medycyny” płk. dr hab. n. med. Witold Owczarek, prof. nadzw.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Jakie działania niepożądane ze strony skóry występują najczęściej w przypadku leczenia chorych na zaawansowanego, nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka dostępnymi w programie lekowym terapiami?

Płk. dr hab. n. med. Witold Owczarek

W programie lekowym leczenia chorych na zaawansowanego, nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka mamy do dyspozycji grupy leków o dwóch różnych mechanizmach działania. Do pierwszej zalicza się leki stosowane w immunoterapii nieswoistej, do drugiej terapie celowane. W czerniaku w terapii celowanej stosuje się inhibitory BRAF i MEK w kombinacji lub, rzadziej, w monoterapii. Obecnie w programie lekowym dostępne są dwie starsze kombinacje: wemurafenibu z kobimetynibem, dabrafenibu z trametynibem oraz dostępne od września nowe połączenie — enkorafenibu z binimetynibem.

Mechanizm działania leków z grupy immunoterapii polega na blokowaniu cząsteczek CTLA-4 lub PD-1. W programie lekowym z tej grupy leków dysponujemy przeciwciałami anty-PD-1: pembrolizumabem i niwolumabem, ipilimumabem blokującym CTLA-4 oraz kombinacją przeciwciała anty-PD-1 z przeciwciałem monoklonalnym CTLA-4: niwolumab z ipilimumabem.

Toksyczność skórna jest jednym z najczęściej występujących powikłań leczenia systemowego czerniaka, które w sposób znaczący wpływa na jakość życia chorych. Objawy toksyczności skórnej można podzielić na dwie grupy. Pierwsza jest związana z występowaniem nadwrażliwości na podane leki. Objawy tej toksyczności występują wyjątkowo rzadko zarówno w trakcie immunoterapii, jak również leczenia inhibitorami BRAF oraz MEK i zwykle są reakcją alergiczną.

Druga grupa objawów, która z punktu widzenia zarządzania terapią może okazać się bardziej kłopotliwa, to objawy wynikające z mechanizmu działania poszczególnych terapii. Objawy te są charakterystyczne dla poszczególnych grup leków i ich kombinacji. Z czym jest związany mechanizm niepożądanych działań skórnych podczas stosowania inhibitorów BRAF i MEK?

W przypadku terapii ukierunkowanych na cele molekularne zwrócono uwagę, że szlak molekularny RAS, RAF, MEK, ERK jest jedną z części szlaku związanego z proliferacją i różnicowaniem komórek naskórka. Blokowanie tego szlaku w pewnym momencie zaburza również prawidłowe funkcjonowanie struktury skóry, co wpływa na występowanie działań niepożądanych. Każda komórka naskórka, aby mógł on się prawidłowo odnawiać, musi ulegać nieustannym podziałom.

Blokowanie szlaków sygnałów proliferacyjnych w trakcie leczenia czerniaka wpływa na upośledzenie możliwości regeneracyjnych, zaburzając strukturę i funkcję skóry. Podczas leczenia zmniejsza się liczba podziałów komórek naskórka, co powoduje m.in. jej ścieńczenie i suchość. Budowa wszystkich struktur skóry zaczyna się zmieniać. Jakie są objawy tych zaburzeń struktury i funkcji skóry?

Bardzo charakterystyczne dla leczenia inhibitorami BRAF i MEK są objawy wynikające z zaburzeń jej struktury, tzn. suchość, złuszczanie, większa wrażliwość skóry na urazy mechaniczne czy nadwrażliwość na światło. U leczonych występują także objawy zapalne, wynikające z tych zaburzeń. Pojawiają się charakterystyczne osutki grudkowo-krostkowe i plamisto-grudkowe oraz zaburzenia struktury włosów i paznokci. U chorych można zaobserwować wypadanie włosów lub nadmierne owłosienie. Charakterystycznym objawem jest także zapalenie wałów paznokciowych, związane z reakcją na urazy mechaniczne. U części chorych występuje reakcja skórna ręka-stopa oraz wiele innych, niecharakterystycznych zmian. Inne działania niepożądane terapii związane z toksycznością skórną pojawiają się rzadziej i są osobniczo zależne.

Zmiany skórne, które występują w wyniku stosowania inhibitorów BRAF i MEK występują po pewnym czasie od momentu zastosowania terapii, zwykle po ok. 2-4 tygodniach. Jest to okres związany bezpośrednio z zaburzeniem prawidłowego czasu odnowy naskórka. Warto zaznaczyć, że objawy mogą występować niezależnie od siebie i trudno jest określić, na jakim etapie terapii się pojawią u poszczególnych chorych.Działania niepożądane immunoterapii są zazwyczaj kojarzone z zaburzeniami funkcjonowania układu immunologicznego. Z charakterystyki produktów leczniczych włączonych do programu lekowego wynika jednak, że jednym z działań niepożądanych może być także toksyczność skórna. Jak często ona występuje i czym się objawia?

W przypadku stosowania immunoterapii mechanizm leczenia i powstawania działań niepożądanych jest bardziej złożony. Występująca w trakcie terapii toksyczność skórna jest wynikiem aktywacji układu immunologicznego. Nierzadko powstaje na skutek uruchomienia mechanizmów autoagresji, aktywacji i agregacji komórek zapalnych oraz niszczenia prawidłowych struktur skóry przez komórki układu immunologicznego.

Najczęściej są to różne osutki, głównie naciekowe, plamiste i grudkowe, oraz niecharakterystyczne rumienie. Pomimo pewnych podobieństw, mogą mieć odmienny przebieg u poszczególnych chorych. W trakcie terapii pojawia się również świąd, związany z obecnością komórek zapalnych w skórze, a także odbarwienia, jak bielactwo związane z toksycznym działaniem aktywowanych komórek układu immunologicznego. U osób genetycznie predysponowanych obserwuje się też rozmaite reakcje i choroby związane z aktywacją komórek układu immunologicznego, np. takie choroby autoimmunologiczne, jak pemfigoid pęcherzowy czy łuszczyca. Stwierdza się również całą grupę objawów różnych chorób z autoagresji, których wystąpienie zostało sprowokowane aktywacją układu autoimmunologicznego.

Należy zauważyć, że powikłania (także skórne) wywodzące się z aktywacji układu immunologicznego często mogą występować przez długi czas, nawet po zakończeniu leczenia. Stwierdza się to m.in. w przypadku powikłań wynikających z aktywacji chorób o podłożu immunologicznym.

Toksyczność skórna, jak wspominałem, obejmuje szereg objawów o różnym nasileniu — od zmian drobnych do poważnych chorób o podłożu autoimmunologicznym. W przypadku różnych leków i kombinacji toksyczność skórna zmienia się osobniczo, szacujemy, że po zastosowaniu inhibitorów PD-1 występuje u około 40 proc. pacjentów, po zastosowaniu ipilimumabu nawet u 50 proc. Trzeba jednak zaznaczyć, że u części chorych objawy są niewielkie.Jak uciążliwe są objawy toksyczności skórnej po stosowaniu immunoterapii?

Działania niepożądane, które najczęściej obserwujemy to objawy o charakterze łagodnym lub średnim, w skali toksyczności terapii określane jako I-II stopnia. Oczywiście w praktyce klinicznej obserwujemy także cięższe powikłania, w stopniu III i IV, ale występują one rzadziej. Toksyczność skórna pojawia się także w wyniku leczenia inhibitorami BRAF i MEK. W przypadku których kombinacji dostępnych w programie lekowym występuje ona najczęściej?

Jeszcze kilka lat temu, lecząc pacjenta lekami ukierunkowanymi na szlak molekularny, mieliśmy do dyspozycji tylko inhibitory BRAF, które podawane były w monoterapii. Zakres występowania działań niepożądanych skórnych w przypadku takiego modelu leczenia był znacznie szerszy. Na skutek terapii dochodziło u chorych nawet do powstawania raków skóry. Uzupełnienie terapii inhibitorami BRAF o inhibitory MEK zmieniło profil toksyczności leczenia, które stało się bardziej akceptowane przez chorych.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Kombinacje inhibitorów BRAF i MEK, dostępne w programie lekowym, składają się z leków różnej generacji. Oczywiste jest, że w przypadku najwcześniej stosowanych leków (kombinacji najstarszych), profil toksyczności terapii jest nieco gorszy i może powodować więcej działań niepożądanych. Nowe kombinacje mają lepszy profil toksyczności, a leczenie po wprowadzeniu każdej nowej kombinacji staje się bezpieczniejsze i nie pogarsza w tak znaczny sposób jakości życia chorych. Należy się zatem spodziewać, że każdy nowo wprowadzony lek będzie miał lepszy profil bezpieczeństwa przy zachowanej lub wyższej efektywności klinicznej.Kiedy toksyczność skórna wywołana stosowaniem inhibitorów BRAF i MEK jest przyczyną przerwania terapii?

Toksyczność skórna, wynikająca zarówno ze stosowania leków ukierunkowanych molekularnie, jak i immunoterapii, jest przede wszystkim przyczyną obniżenia jakości życia chorych na zaawansowanego, nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka. Obniżenie jakości życia jest jednym z elementów, który może mieć wpływ na odstawienie terapii. Biorąc pod uwagę całość działań niepożądanych (pomijając ciężkie, związane np. z wystąpieniem reakcji alergicznych na zastosowany lek), zazwyczaj spotykamy się z takimi, które nie zagrażają życiu pacjenta, natomiast istotnie wpływają na jego codzienne funkcjonowanie. Jeżeli działania niepożądane są częstsze i o dużym nasileniu, w niektórych przypadkach może to wymagać zmiany dawkowania leczenia, a także wprowadzenia algorytmów, które będą ograniczały powstawanie działań niepożądanych. W nielicznych sytuacjach konieczne jest odstawienie terapii.

Dzieje się tak wtedy, gdy pacjent w wyniku pojawienia się zmian skórnych nie jest w stanie prawidłowo i samodzielnie funkcjonować. Zmiany takie mogą bowiem znacząco wpływać na jakość życia chorego i funkcjonowanie społeczne.W wyniku pojawienia się toksyczności skórnej podczas leczenia systemowego, zarówno immunoterapią, jak i inhibitorami BRAF i MEK, powinniśmy wprowadzać postępowanie profilaktyczne przeciwdziałające objawom niepożądanym. Ich skuteczność w zmniejszaniu tych objawów jest jednak zwykle ograniczona, gdyż toksyczności te są prowokowane stosowanym w terapii lekiem bądź ich kombinacją. Zespół terapeutyczny, zarządzając terapią, może zatem w pewnym sensie ograniczać ich manifestacje poprzez zastosowanie działań profilaktycznych.

Przy rozpoczęciu leczenia systemowego bardzo ważna jest rozmowa z pacjentem, podczas której wyjaśnimy choremu, jakie działania niepożądane mogą wystąpić i w jaki sposób możemy próbować sobie z nimi radzić. Chory musi wiedzieć jednak, że wprowadzone przez nas postępowanie terapeutyczne nie jest w stanie całkowicie zniwelować toksyczności terapii, może jedynie je ograniczać. Zawsze jednak staramy się, aby korzyści z leczenia (wpływ leku na sam proces nowotworowy w czerniaku) był bardziej efektywny niż działania niepożądane leku. Występowanie działań niepożądanych jest dla nas także bardzo ważną informacją, gdyż może to oznaczać, że terapia działa i jest efektywna.

Czy spośród kombinacji inhibitorów BRAF i MEK dostępnych w programie lekowym można wytypować te, które powodują najmniejszą toksyczność skórną?

Trudno jest określić przed zastosowaniem terapii, który lek u danego pacjenta wywoła najmniej działań niepożądanych. Oczywiście dysponujemy pewnymi wynikami badań i obserwacjami, ale praktyka kliniczna pokazuje, że toksyczność terapii jest kwestią niezwykle osobniczą. Na dzień dzisiejszy na podstawie wyników badań klinicznych wydaje się, że najmniej toksyczności skórnych, ale także pozostałych wynikających z zastosowania leczenia, wywołuje nowa kombinacja dostępna w programie lekowym — połączenie enkorafenibu z binimetynibem.Pomimo że dostępne w programie lekowym terapie z tych samych grup (leki ukierunkowane molekularnie i immunoterapia) działają w tym samym mechanizmie, chcemy mieć możliwość wyboru pomiędzy kombinacjami u poszczególnych pacjentów. Personalizacja terapii to dobór leku dla konkretnego pacjenta, o określonej charakterystyce nasilenia choroby, ale także charakterystyce chorób współistniejących. Nie każdy lek, mimo że działa w ten sam sposób, jest dla danego pacjenta tak samo bezpieczny.

Choć leki dostępne w programie lekowym mają ten sam mechanizm działania, to istnieją pewne różnice, które należy wziąć pod uwagę, jeśli chodzi o wybór terapii dla chorego. Wówczas większa dostępność opcji terapeutycznych jest bardzo potrzebna, ponieważ daje nam możliwość zastosowania takiej, która w najmniejszym stopniu wpłynie na pogorszenie jakości życia chorego. Dlatego wszystkim nam zależy na jak najszerszym dostępie do różnych leków, a także refundowaniu nowych kombinacji, pomimo istnienia znanych i stosowanych już przez nas terapii. Nowe leki mogą być nie tylko bardziej efektywne klinicznie, ale także wykazywać mniejszą toksyczność, nie tylko na poziomie skórnym, ale także w obszarze innych działań niepożądanych. Efektywność kliniczna leków nie zawsze jest dla nas czynnikiem decydującym o wyborze terapii. Planując leczenie i zarządzając nim, swoje decyzje niejednokrotnie opieramy właśnie na profilu bezpieczeństwa poszczególnych kombinacji i leków. W jakim stopniu toksyczność skórna po zastosowaniu terapii wpływa na jakość życia pacjentów?

Jest to kwestia bardzo indywidualna dla poszczególnych pacjentów. W grupie chorych, u których występują powikłania I i II stopnia, możliwe do złagodzenia za pomocą różnych opcji terapeutycznych, ten wpływ na jakość życia nie jest aż tak znaczący. Chorzy, po rozmowie z lekarzem prowadzącym, często są przygotowani na pojawienie się tych działań, starają się zgłaszać je jak najszybciej, abyśmy mogli najwcześniej na nie reagować. Gdy pojawia się cięższa toksyczność terapii, manifestacja działań niepożądanych może być dla chorego bardziej uciążliwa. Oczywiście poziom obniżenia jakości życia w wyniku działań niepożądanych będzie w różnym stopniu akceptowany przez pacjentów. Dlatego tak ważne są komunikacja z nimi, odpowiednia opieka i przede wszystkim rozmowa w trakcie prowadzenia leczenia personalizowanego.

Warto także zwrócić uwagę na fakt, iż w przypadku stosowania inhibitorów BRAF i MEK działania niepożądane, także skórne, są odwracalne i ustępują po odstawieniu bądź modyfikacji leczenia. W przypadku stosowania immunoterapii toksyczność związana z układem immunologicznym może być większym problemem. Choroby autoimmunologiczne wywołane leczeniem immunoterapią mogą towarzyszyć choremu jeszcze przez wiele lat.

O kim mowa
Płk. dr hab. n. med. Witold Owczarek, prof. nadzw. jest specjalistą w dziedzinie dermatologii i wenerologii, kierownikiem Kliniki Dermatologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie oraz członkiem Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Monika Rachtan. Materiał partnera

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.