Terapie celowane skuteczniej pokonują raka jelita grubego

Jak wskazują wyniki badań klinicznych, chemioterapia z wykorzystaniem fluorouracylu, oksaliplatyny i irynotekanu pozwoliła zwiększyć medianę całkowitego przeżycia chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego z ok. 7 do ok. 20 miesięcy. Niewielką dodatkową korzyść przyniosło wprowadzone ostatnio leczenie tipiracylem z triflurydyną.

Leczenie raka jelita grubego - identyfikowanie celów molekularnych

Dalszy postęp w leczeniu chorych na raka jelita grubego był związany z rozwojem genetyki i innych nauk podstawowych, określeniem istotnych zaburzeń molekularnych i w konsekwencji zapoczątkowaniem leczenia personalizowanego. „Upraszczając, można przyjąć, że określenie celów molekularnych, takich jak VEGF i EGFR oraz stworzenie terapii ukierunkowanych na te cele, przełożyło się na dalsze zwiększenie mediany czasu przeżycia chorych do ok. 30 miesięcy. Prowadzone badania pozwoliły na identyfikację różnych zaburzeń molekularnych, mających istotne znaczenie w kancerogenezie i dalszym rozwoju raka jelita grubego. Badania te również potwierdziły, że ten nowotwór jest chorobą heterogenną” — wyjaśnia onkolog kliniczny dr n. med. Joanna Połowinczak-Przybyłek z Oddziału Chemioterapii Nowotworów Wojewódzkiego Wielospecjalistycznego Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi.

Za najczęściej występujące, istotne klinicznie nieprawidłowości uznaje się mutacje w genach RAS. Kinazy KRAS wchodzą w skład kluczowego, wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego MAPK, który jest odpowiedzialny za przekaźnictwo sygnałów z receptorów czynników wzrostu, w tym z EGFR, do jądra komórki.

„Mutacja RAS wpływa na regulację aktywności czynników transkrypcyjnych niezbędnych do proliferacji i różnicowania komórek. Dodatkowo, gdy mutacja w genie KRAS posiada potencjał aktywacji szlaków PI3K-Akt-mTOR w komórkach raka jelita grubego z mutacją genów RAS, zmutowane białka KRAS i nRAS mogą aktywować szlak RAF-ERK w sposób niezależny od aktywacji receptora. A to wiąże się z brakiem korzyści w terapii przeciwciałami anty-EGFR” — tłumaczy specjalistka.

Leczenie raka jelita grubego - badania kliniczne inhibitorów KRAS

Szacuje się, że mutacje RAS występują nawet w 30 proc. przypadków wszystkich nowotworów litych i są związane z rozwojem sporadycznego raka jelita grubego w ok. 35-45 proc. Stąd też białko KRAS — jak wskazuje dr Połowinczak-Przybyłek — stało się oczywistym celem terapii przeciwnowotworowej.

„Prowadzone próby leczenia nie kończyły się jednak sukcesem i przez długi czas wydawało się, że KRAS jest białkiem, w przypadku którego w ogóle nie będzie możliwe zastosowanie celowanej blokady farmakologicznej. Ostatnie wyniki badań, które uważa się za obiecujące, dotyczą prób leczenia doustnymi inhibitorami KRAS G12C: sotorasibem i adagrasibem. Zamianę glicyny na cysteinę w kodonie 12 genu KRAS stwierdza się u 1-4 proc. chorych na raka jelita grubego, co wydaje się być negatywnym czynnikiem prognostycznym” — mówi onkolog.

W badaniu KRYSTAL fazy I, którego wyniki zostały zaprezentowane podczas Sympozjum „Molecular Targets and Cancer Therapeutics”, zorganizowanym w 2020 przez Europejską Organizację Badań i Leczenia Raka, przeprowadzonym w populacjach przeleczonych chorych, przy akceptowalnym profilu toksyczności, uzyskano obiektywną odpowiedź na leczenie u 7-17 proc. chorych, a sotorasib i adagrasib uznano za leki warte dalszych badań.

Leczenie raka jelita grubego - niekorzystne rokowniczo mutacje w genie BRAF

Kolejne mutacje, związane również z funkcjonowaniem szlaku MAPK, stosunkowo często obserwowane u chorych na raka jelita grubego, to mutacje genu BRAF (ok. 8-12 proc.). Najczęściej u chorych występuje mutacja V600E.

„Podobnie jak w przypadku mutacji RAS, zmutowane białka BRAF mogą silnie i bezpośrednio aktywować szlak MEK-ERK, w sposób niezależny od RAS, co przyspiesza tworzenie się i progresję guza. Ponad 90 proc. mutacji genu BRAF polega na zamianie waliny w kodonie 600 innym aminokwasem, np. kwasem glutaminowym. Mutacja V600E ma obecnie największe znaczenie kliniczne. U chorych na uogólnionego raka jelita grubego jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Mutacje w genie BRAF inne niż V600E występują o wiele rzadziej i prawdopodobnie, w przeciwieństwie do mutacji V600E, nie mają niekorzystnego znaczenia rokowniczego” — wyjaśnia ekspertka.

Mediana całkowitego przeżycia u chorych na uogólnionego raka jelita grubego z mutacją V600E może być nawet 2-3-krotnie mniejsza niż u chorych z prawidłowym wariantem genu.

„Obiecujące wyniki obserwacji klinicznych oraz terapii chorych na przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF skłoniły do przeprowadzenia pilotażowych badań, oceniających skuteczność leczenia wemurafenibem u chorych na raka jelita grubego. Niestety, jak to określili sami autorzy publikacji, w badaniu uzyskano anegdotyczne odpowiedzi na leczenie, na poziomie poniżej 5 proc.” — komentuje dr Połowinczak-Przybyłek.

Kolejne próby dotyczyły zastosowania leczenia skojarzonego anty-BRAF i anty-MEK. W badaniu oceniano skuteczność dabrafenibu z trametynibem u 43 wcześniej leczonych chorych. Według onkolog, podczas tej próby udało się uzyskać całkowitą odpowiedź u 1 chorego i częściową odpowiedź u 4 leczonych tym połączeniem. W tym samym badaniu oceniono hamowanie szlaku MAPK w sparowanej tkance guza. Wykazano, że połączenie dabrafenibu z trametynibem nie wystarczyło do efektywnego hamowania skuteczności szlaku i było mniejsze niż w przypadku chorych z czerniakiem leczonych samym dabrafenibem.

Leczenie raka jelita grubego - pozytywne odpowiedzi na terapie trójlekowe

Kolejne próby znalezienia skutecznej terapii dla chorych z rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E podjęto w badaniu BEACON. Było to trójramienne badanie z randomizacją, do którego po raz pierwszy włączono tak liczne grupy chorych.

„W badaniu BEACON brali udział chorzy ze stwierdzoną mutacją V600E, którzy wcześniej otrzymali jedną lub dwie linie chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był czas całkowitego przeżycia i odsetek obiektywnych odpowiedzi, porównywany dla terapii trójlekowej względem grupy kontrolnej. W przypadku tego badania chorzy w tej grupie przyjmowali cetuksymab z irynotekanem lub chemioterapią w schemacie FOLFIRI. Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. ocena czasu całkowitego przeżycia oraz czasu wolnego od progresji choroby w odniesieniu do grupy kontrolnej, która otrzymywała chemioterapię i terapię anty-EGFR” — opisuje procedurę badania lekarka.

W badaniu BEACON osiągnięto pierwszorzędowe punkty końcowe. Mediana czasu całkowitego przeżycia u chorych leczonych enkorafenibem, binimetynibem i cetuksymabem wyniosła 9,3 miesiąca, w porównaniu do 5,9 miesiąca w grupie kontrolnej. Przełożyło się to na zmniejszenie wyjściowego ryzyka zgonu o 40 proc. Obiektywną odpowiedź na leczenie trójlekowe zaobserwowano u 27 proc. chorych (w grupie kontrolnej obiektywną odpowiedź uzyskano u 2 proc. pacjentów).

Także zastosowanie schematu dwulekowego: enkorafenib i cetuksymab znacząco poprawiło medianę całkowitego przeżycia i czas wolny od progresji choroby w porównaniu do grupy kontrolnej. „Mimo, że w badaniu nie zakładano formalnego porównania wyników w dwóch ramionach aktywnych, to patrząc na rezultaty drugiej analizy, wyniki te wydają się podobne. W obu ramionach mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 9,3 miesiąca, a mediana czasu wolnego od progresji choroby 4,5 i 4,3 miesiąca. Wyniki badania BEACON przesądziły o rejestracji przez amerykańską Agencję Żywności i Leków oraz Europejską Agencję Leków skojarzenia enkorafenibu z cetuksymabem do leczenia chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego, z obecnością mutacji BRAF V600E, u których uprzednio stosowano leczenie systemowe” — podsumowała dr Joanna Połowinczak-Przybyłek.

Rak jelita grubego - leki z dedykacją

W przeciwieństwie do niektórych nowotworów, w przypadku raka jelita grubego bardzo długo nie udawało się określić pozytywnych czynników predykcyjnych. Dopiero od niedawna, wraz ze zidentyfikowaniem kolejnych zaburzeń molekularnych, obserwuje się postęp związany z rozwojem terapii celowanych.

„Rak jelita staje się kolejnym nowotworem, w którym identyfikacja zaburzeń molekularnych prowadzi do opracowania opcji terapeutycznych, wykazujących aktywność w wyselekcjonowanych molekularnie podgrupach i poprawiających efekty leczenia. Problemem pozostaje mała częstość występowania poszczególnych zaburzeń, co utrudnia prowadzenie badań trzeciej fazy. Przez to zastosowanie leczenia możliwe jest często w bardzo wąskich populacjach” — konstatuje onkolog.

Wyjątek wśród wspomnianych badań stanowi badanie BEACON, do którego udało się zrekrutować liczną grupę chorych oraz jednoznacznie wykazano założoną w pierwszorzędowym punkcie końcowym korzyść z zaproponowanego leczenia.