Terapia personalizowana jest przyszłością w leczeniu zaawansowanego czerniaka

Program B.59 dotyczący leczenia czerniaka w ostatnich miesiącach przeszedł całkowitą transformację. Jak pan profesor ocenia zmiany w programie lekowym?

Zmiany wprowadzone w programie lekowym leczenia czerniaka były bardzo potrzebne i wyczekiwane nie tylko przez pacjentów, ale także przez całe środowisko lekarskie. Patrząc na zapisy programu lekowego leczenia czerniaka, wydaje się, że jest to kompletny program, adresujący potrzeby wszystkich pacjentów. Oczywiście istnieją obszary, które wymagają kolejnych zmian i innowacji — związane jest to przede wszystkim z bardzo dynamicznym rozwojem medycyny i metod leczenia w onkologii. Jednak już dziś możemy powiedzieć, że program lekowy spełnia nasze oczekiwania.

Bardzo cieszymy się, że decydenci przygotowujący nowe zapisy programu wzięli pod uwagę nasze sugestie i stworzyli program, który odpowiada na potrzeby chorych, ale także lekarzy. Ostatnie zmiany w programie lekowym dotyczyły nie tylko wprowadzenia nowych terapii, co oczywiście jest bardzo ważnym elementem, ale niejedynym wpływającym na powodzenie leczenia. W 2020 r. wprowadzono pewne rozwiązania systemowe, które pozwalają lepiej dopasować terapię do potrzeb pacjenta, zarządzać nią, kiedy np. pojawiają się działania niepożądane. Nowy program lekowy pozwala także lepiej zarządzać środkami finansowymi w czasie leczenia. Tzw. wakacje terapeutyczne pozwalają zmniejszyć nakłady finansowe na leczenie pacjentów, u których doszło do remisji choroby.

Które z tych zmian były najważniejsze?

Trudno jest wskazać, które z tych zmian były najważniejsze, bo tak jak powiedziałem wcześniej, program lekowy B.59 jest odpowiedzią na potrzeby lekarzy i pacjentów, zatem wszystkie wprowadzone zmiany były niezwykle istotne.

Przede wszystkim w programie lekowym we wrześniu 2020 r. i styczniu 2021 r. pojawiły się nowe opcje terapeutyczne. Dotyczą one zarówno leczenia systemowego — dla pacjentów z nieoperacyjnym nowotworem, jak i uzupełniającego, stosowanego po skutecznym zabiegu operacyjnym. Terapia adjuwantowa (uzupełniająca) to element programu lekowego, o który walczyliśmy od wielu miesięcy. Dotychczas była ona dostępna w ramach RDTL (Ratunkowy Dostęp do Technologii Lekowych), a następnie w ramach Funduszu Medycznego. Choć wydawać by się mogło, że taki dostęp adresuje potrzeby chorych na czerniaka, praktyka kliniczna pokazała, że cała procedura znacznie wydłużała czas do otrzymania terapii. Dane statystyczne pokazują również, że zbyt mała liczba chorych otrzymywała leczenie uzupełniające. Dlaczego tak się działo? Dziś już nie chcemy wracać do tych problemów i z radością możemy powiedzieć, że leczenie uzupełniające stosowane po leczeniu operacyjnym jest dostępne w programie lekowym. Co ważne, program zapewnia nam dostęp zarówno do leczenia w postaci immunoterapii, jak i inhibitorów BRAF i MEK. Oznacza to, że terapia może być dopasowana do potrzeb pacjenta, spersonalizowana.

Kolejnym elementem programu jest leczenie systemowe, które stosowane jest u chorych, u których leczenie operacyjne nie może być przeprowadzone. Niezwykle istotne jest to, że dziś leczenie systemowe pozwala nam nie tylko na spowolnienie rozwoju nowotworu, ale w przypadku niektórych chorych nawet na jego całkowite zatrzymanie. Oznacza to, że pewna grupa pacjentów utrzymuje odpowiedź na leczenie przez wiele lat, a wyniki badań klinicznych pozwalają nam stwierdzić, że część chorych zostaje całkowicie wyleczona. W leczeniu systemowym również mamy możliwość stosowania terapii celowanej i immunoterapii. We wrześniu do programu lekowego dla chorych z potwierdzoną mutacją V600 w genie BRAF pojawiła się nowa kombinacja inhibitorów BRAF i MEK — enkorafenibu i binimetynibu. Kombinacja ta wykazuje nieco lepszą skuteczność w porównaniu do tych stosowanych dotychczas w programie lekowym, a nasze doświadczenia z praktyki pokazują ponadto, że jest obarczona znacznie mniejszą toksycznością niż pozostałe połączenia tych inhibitorów. Leczenie przeciwnowotworowe z zastosowaniem połączenia enkorafenibu i binimetynibu pozwala zatem większości chorych na zachowanie wysokiej jakości życia. Jeśli chodzi o immunoterapię, to tu także w leczeniu systemowym pojawiła się nowa opcja terapeutyczna — połączenie ipilimumabu z niwolumabem. Jest to kombinacja przynosząca bardzo dobre efekty terapeutyczne, ale wiążąca się niestety z dużą liczbą powikłań. Stosuje się ją zatem zazwyczaj u chorych w bardzo dobrym stanie ogólnym, ale o zwiększonym ryzyku niepomyślnego przebiegu choroby (np. z przerzutami bezobjawowymi do mózgowia).

Kolejne zmiany w programie lekowym dotyczą możliwości zarządzania terapią. Od września możemy zastosować tzw. wakacje terapeutyczne. To rozwiązanie pozwala nam na zawieszenie terapii u chorych, u których pojawiła się i utrzymuje odpowiedź na leczenie. W razie progresji choroby pacjent może powrócić do leczenia w programie lekowym. Jakie są zalety takiego rozwiązania? Przede wszystkim ograniczamy działania niepożądane terapii. Pojawiają się także korzyści dla systemu — redukujemy koszty leczenia, zmniejszamy liczbę hospitalizacji i zaangażowanie personelu medycznego. Pacjent oczywiście nadal pozostaje pod ścisłym nadzorem onkologa, ale ma znacznie mniejszy kontakt ze służbą zdrowia.

Kolejne rozwiązanie to możliwość zmiany terapii celowanej na inną dostępną w ramach programu lekowego w momencie pojawienia się toksyczności. Połączenia inhibitorów BRAF i MEK to leki, które mogą u pacjentów wywoływać bardzo szerokie działania niepożądane. Część z nich, np. biegunki czy wysokie gorączki, mogą wpływać na jakość życia pacjenta, a czasem być nawet powodem rezygnacji z terapii. Pacjentom, którzy byli już leczeni przed wrześniem 2020 r. połączeniem inhibitorów BRAF i MEK i pojawiła się u nich toksyczność związana z terapią, możemy zaproponować zmianę schematu na stosowanie np. nowego połączenia inhibitorów: enkorafenibu i binimetynibu, które wydaje się znacznie bezpieczniejsze niż dostępne dotychczas opcje.

Bardzo istotny dla poprawy sytuacji pacjentów jest także fakt, że od września 2020 r. we wszystkich miejscach, w których prowadzone jest leczenie w ramach programu lekowego, dostępne są wszystkie opcje leczenia zapisane w programie lekowym.

Jakie są obecnie trendy leczenia czerniaka w innych krajach? Czy możemy powiedzieć, że obowiązujący program leczenia czerniaka w Polsce spełnia standardy światowe?

Tak, możemy tak powiedzieć, i to zarówno w przypadku chorych wymagających leczenia uzupełniającego, jak i systemowego, gdyż mamy dostęp praktycznie do wszystkich zarejestrowanych terapii. Jedyna opcja terapeutyczna, którą nie jest dostępna w naszym kraju, dotyczy stosowania wirusa onkolitycznego T-VEC, który może być stosowany w bardzo niewielkiej podgrupie chorych z przerzutami do tkanki podskórnej lub węzłów chłonnych (stopień M1A lub IIIC). Jest to jednak bardzo niewielka grupa pacjentów, w której istnieje dodatkowa opcja terapeutyczna. W polskim programie lekowym mamy inne terapie, które mogą konkurować z wirusem onkolitycznym T-VEC, zatem nie jest to obszar, w którym zabiegamy o pilny dostęp do terapii.

W Polsce poza leczeniem systemowym i poza programem lekowym mamy także dostęp do elektrochemioterapii. Jest to interesująca opcja leczenia paliatywnego, stosowana u chorych z przerzutami do tkanki podskórnej in transit.

Jeśli chodzi o trendy leczenia, to w czerniaku dążymy do personalizacji terapii. W Polsce mamy 27 ośrodków, które dysponują wszystkimi dostępnymi terapiami w leczeniu czerniaka. Jest to bardzo ważne, gdyż leczenie chorych na czerniaka jest coraz lepsze, ponieważ jest stosowane przez coraz bardziej doświadczone zespoły, które mają dostęp do wszystkich sposobów leczenia. Część specjalistów jest jeszcze w fazie uczenia się korzystania z nowoczesnych terapii, które pojawiły się niedawno w programie lekowym. Zależy nam zatem, aby takie grupy specjalistów jak np. chirurdzy posiadali aktualną i rzetelną wiedzę na temat dostępnych metod leczenia. Muszą wiedzieć, że po leczeniu operacyjnym istnieje opcja zastosowania leczenia uzupełniającego lub co należy zrobić, jaką terapię wybrać, gdy u chorego pojawią się przerzuty choroby.

W ostatnich latach bardzo ważnym aspektem w onkologii stała się personalizacja terapii. Na czym ona polega i czy biorąc pod uwagę obecne zapisy programu lekowego leczenia czerniaka, jest ona możliwa?

Personalizacja leczenia obejmuje bardzo wiele aspektów. Rozpoczyna się już na etapie diagnostyki, gdyż wymaga przeprowadzenia odpowiednich badań, aby ustalić ścieżkę leczenia pacjenta. Kolejny etap to dobór terapii, a następny to zarządzanie terapią. Personalizacja leczenia nie jest działaniem prostym. Wymaga od lekarza myślenia ponad schematami, podejmowania decyzji, a czasem także ryzyka. Najlepsze efekty pozwala osiągnąć, jeżeli jest prowadzona przez doświadczonego specjalistę.

Obecnie głównym czynnikiem personalizacji leczenia czerniaka jest obecność mutacji BRAF. Jeśli ją stwierdzamy, możemy wówczas stosować kombinację inhibitorów BRAF i MEK, zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i w terapii systemowej.

Doskonale wiemy jednak, że mutacja BRAF nie jest jedynym markerem, a u chorych występują także inne mutacje: KIT, NRAS. Obecnie skupiamy się też na szukaniu biomarkerów, które związane są z aktywnością immunoterapii. Jeśli będziemy w posiadaniu wiedzy, która pozwoli nam określić, czy dany pacjent na nią odpowie, będziemy mieli do czynienia z autentycznym przełomem dotyczącym personalizacji terapii.

Dziś program lekowy obowiązujący w Polsce pozwala na personalizację terapii. Badając obecność mutacji BRAF, możemy zdecydować, czy stosujemy u chorego leczenia celowane, czy immunoterapię. U pacjentów w gorszym stanie zdrowia, z większą masą nowotworu, w przypadku stwierdzenia tej mutacji inhibitory BRAF i MEK są wręcz oczywistym wyborem, gdyż pozwalają one uzyskać pożądane efekty leczenia w krótkim czasie. Kiedy pojawią się powikłania w czasie leczenia kombinacją inhibitorów, możemy zmienić terapię i kontynuować leczenie. Jako lekarze musimy być także gotowi na takie sytuacje, gdyż są one codziennością w praktyce klinicznej. Doświadczony zespół specjalistów prowadzących leczenie pozwala podejmować takie decyzje trafnie i w krótkim czasie.

Mówiąc jednak o potrzebach w zakresie personalizacji, już dziś wiemy, że możemy robić jeszcze więcej dla naszych chorych i wierzymy, że za kilkanaście miesięcy, może kilka lat będzie to możliwe.

Postęp w leczeniu nowotworów, który obserwujemy od kilku lat, jest niesamowity. Jeszcze 10 lat temu pacjent chory na zaawansowanego czerniaka mógł liczyć jedynie na kilkanaście tygodni leczenia w postaci chemioterapii, której efekt był znikomy, a działania niepożądane wycieńczające dla chorego. Po trudnym leczeniu pacjent w cierpieniu umierał. Dziś chorzy ze zdiagnozowanym zaawansowanym czerniakiem żyją kilka lat, możemy u nich nawet odstawić leczenie, a efekt terapeutyczny się utrzymuje. Co więcej, chorzy ci są aktywni zawodowo i społecznie, żyją niemal normalnie

Onkologia to dziedzina medycyny, w której pojawia się najwięcej innowacyjnych metod leczenia. Jak może wyglądać leczenie czerniaka w najbliższych latach? Co może się zmienić?

Dziś potrzebujemy wiedzy, która pozwoli nam ustalić, czy dany pacjent odpowie na leczenie i czy pojawi się u niego toksyczność terapii. Obecnie, choć mamy do dyspozycji wysoce skuteczne metody leczenia, działamy trochę „po omacku”.

Lecząc pacjenta inhibitorami BRAF i MEK, u którego potwierdzimy obecność mutacji BRAF, mamy niemal 90 proc. pewności, że chory odpowie na to leczenie. W przypadku immunoterapii znacznie mniejsza grupa chorych odnosi efekt z leczenia. Najlepsze skutki udaje nam się uzyskać przy zastosowaniu kombinacji niwolumabu i ipilimumabu, ale jest to opcja obarczona największą liczbą powikłań. A co jeśli nie uda nam się osiągnąć celu terapeutycznego, a powikłania i tak się pojawią?

Włączając terapię u chorego, musimy być przygotowani, że ona po prostu nie zadziała. Oczywiście bardzo chcemy, aby leczenie przyniosło oczekiwany skutek, ale doskonale zdajemy sobie sprawę, że istnieje znaczna grupa pacjentów, u których włączenie leku nie da żadnego efektu. Co więcej, może ono się wiązać z toksycznością. I tu również pojawia się kolejna potrzeba — odpowiedź na pytania: jak na terapię zareaguje nasz chory? Czy pojawia się u niego działania niepożądane, które wymuszą przerwanie leczenia? Logiczne jest, że mając tę wiedzę, nie skorzystamy z danej terapii i wybierzemy inną, bezpieczniejszą. Takie działania przyniosą nie tylko korzyści dla pacjenta, którego, stosując leczenie, narażamy na działania niepożądane terapii, ale także dla systemu. Pozwoli to zaoszczędzić realne środki, które dziś musimy przeznaczać na leczenie powikłań, ale także które przeznaczamy na stosowanie nieskutecznej terapii. Należy tu zwrócić uwagę na fakt, że leczenie, które nie przynosi efektu, jest także kosztem dla systemu.

Naszym celem jest zatem znalezienie narzędzi, które pozwolą nam z dokładnością wskazać, która konkretnie terapia przyniesie u chorego największe korzyści, która zostanie najlepiej przyjęta. Chcemy także wiedzieć, czy u pacjenta pojawią się działania niepożądane wynikające z leczenia i jak się będą objawiały. Pozwoli nam to dobrać terapię, tak aby uniknąć powikłań lub zabezpieczyć w porę pacjenta przed ich pojawieniem się. Patrząc na rozwój współczesnej onkologii, mam wrażenie, że wszystkie opisane przeze mnie działania będą dostępne w najbliższym czasie — ważne, aby były dostępne także w naszym kraju.

Dziś coraz więcej terapii w onkologii jest „szytych na miarę”, dopasowanych np. do obecności konkretnych mutacji. Czy personalizowane leczenie celowane może okazać się przyszłością leczenia czerniaka?

Tak jak już wspominałem, leczenie ukierunkowane molekularnie (celowane) jest niezwykle skuteczne i przynosi efekt terapeutyczny w bardzo dużej grupie chorych. Aby stosować je zgodnie z potrzebami chorych, ukierunkowanymi na konkretne mutacje, musimy tworzyć specjalne, bardzo wąskie „programy leczenia” dla nielicznych pacjentów. Dziś wydaje się, że takie działanie — „szycie terapii na miarę” — jest przyszłością nie tylko w leczeniu czerniaka, ale w całej onkologii. Ten szybki postęp w leczeniu, którego jesteśmy świadkami, wymaga od nas, lekarzy, bardzo dużo zaangażowania i pracy, ale przynosi także ogromną satysfakcję, gdyż robimy rzeczy, które jeszcze kilka lat temu były niemożliwe do zrealizowania.