Terapia celowana polepsza rokowanie chorych na raka jelita z mutacją BRAF

Monika Rachtan. Materiał partnera
opublikowano: 26-11-2020, 11:40

Chorzy na zaawansowanego raka jelita grubego z potwierdzoną mutacją V600E w genie BRAF, dzięki prawidłowo przeprowadzonej ścieżce diagnostycznej, mają możliwość otrzymywania terapii ukierunkowanej molekularnie, która znacząco wpływa na długość ich życia. Kombinacja leków, której skuteczność została potwierdzona w badaniu BEACON CRC, nie jest jednak w Polsce dostępna w ramach programu lekowego leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
Bardzo ważnym elementem współczesnej diagnostyki nowotworów układu pokarmowego są badania molekularne.
ClaudioVentrella, iStock

W leczeniu chorych na zaawansowane nowotwory układu pokarmowego stosuje się obecnie leki cytostatyczne — podawane w różnych schematach, immunoterapię oraz coraz częściej leczenie celowane.

Coraz dokładniejsze metody diagnostyczne oraz możliwość identyfikowania wielu mutacji genetycznych ułatwiają postawienie trafnego rozpoznania oraz dobór leczenia, które przyniesie choremu największe korzyści kliniczne. Taka personalizowana terapia wpływa nie tylko na wydłużenie życia, ale też czasu do progresji choroby.

Podstawą diagnostyka obrazowa

Standardowym postępowaniem diagnostycznym w nowotworach układu pokarmowego jest diagnostyka obrazowa. U pacjentów najczęściej wykonuje się gastroskopię i kolonoskopię, ale także badanie środkowego odcinka przewodu pokarmowego — tzn. działanie z pogranicza gastroenterologii i chirurgii, które wykorzystuje się w przypadku podejrzenia rzadszych nowotworów. Ze względu na coraz lepszą dostępność metod leczenia małoinwazyjnego wzrosła częstość wykonywania ultrasonografii endoskopowej (EUS), która pozwala na zróżnicowanie chorych, u których możliwe jest endoskopowe leczenie małoinwazyjne.

Złotym standardem w diagnostyce obrazowej nowotworów układu pokarmowego jest trójfazowa tomografia komputerowa (TK). Dodatkowo chorzy kwalifikowani do operacyjnego leczenia z powodu raka odbytnicy powinni mieć także wykonany rezonans magnetyczny (MRI). Według lek. Dawida Prószyńskiego z Kliniki Onkologii i Radioterapii Narodowego Instytutu Onkologii — Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, choć oba te badania są standardem postępowania diagnostycznego, nadal trafiają na oddział pacjenci, u których ich nie wykonano.

„Wciąż zdarza się, że trafiają do nas chorzy, którzy są operowani z powodu raka odbytnicy, bez uprzedniego wykonania badania rezonansu magnetycznego miednicy. Badanie MRI powinno się także wykonywać u pacjentów, u których są widoczne przerzuty nowotworowe do wątroby oraz u tych, którzy mogą być kwalifikowani do zabiegu resekcji wątroby. Badanie to wykazuje swoją szczególną skuteczność w przypadku występowania przerzutów o małych rozmiarach — pozwala takie zmiany lepiej różnicować, uzyskać ich dokładniejszy obraz niż w tomografii komputerowej” — wyjaśnia onkolog.

Identyfikacja molekularna nowotworu

Bardzo ważnym elementem współczesnej diagnostyki nowotworów układu pokarmowego są badania molekularne. Obecnie w praktyce klinicznej diagnozowania raka jelita grubego najczęściej stosuje się oznaczenie statusu mutacji genów RAS i BRAF, a w przypadku zaawansowanego raka żołądka oznacza się status receptora HER2 i coraz częściej status niestabilności mikrosatelitarnej (MSI).

Niestabilność mikrosatelitarna jest markerem fenotypu mutatorowego. MSI polega na zmianie długości (wielkości) alleli na skutek zwiększenia lub zmniejszenia liczby powtórzeń nukleotydowych. W procesie transformacji nowotworowej MSI może być zjawiskiem pierwotnym lub wtórnym.

Leczenie pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego zgodne z aktualną wiedzą medyczną wymaga wykonania diagnostyki molekularnej, która pozwala na określenie obecności kluczowych mutacji i daje możliwość dopasowania skutecznego leczenia. W Polsce rutynowo oznacza się mutacje w genach KRAS, NRAS i BRAF. W pierwszym etapie badanie dokonuje się z guza pierwotnego, następnie z przerzutów do wątroby i z dalszych przerzutów.

„Udowodniono, że zgodność wyników statusu genów KRAS, NRAS i BRAF między guzem pierwotnym a przerzutami do wątroby jest największa. Podczas tegorocznego wirtualnego Kongresu ASCO (Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej) po raz pierwszy prezentowano zastosowanie biopsji płynnej w oznaczeniu wymienionych genów u pacjentów, u których konieczne jest jak najszybsze otrzymanie wyników badań molekularnych z powodu objawów choroby nowotworowej. Część mutacji, które oznaczamy u chorych, ma znaczenie prognostyczne dla rozwoju procesu nowotworowego. I tak stwierdzenie obecności mutacji genu BRAF jest negatywnym czynnikiem rokowniczym u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Znaczenia prognostyczne mutacji KRAS jest wciąż wątpliwe, chociaż obserwuje się tendencję do nieco krótszego czasu przeżycia całkowitego u pacjentów ze stwierdzoną obecnością tej mutacji” — wyjaśnia lek. Dawid Prószyński.

Znaczenie niestabilności mikrosatelitarnej

Kolejnym ważnym elementem diagnostyki nowotworów układu pokarmowego, w tym raka jelita grubego, jest niestabilność mikrosatelitarna. Dochodzi do niej w wyniku uszkodzenia aparatu naprawy DNA, co powoduje powstawanie szeregu różnych mutacji. Uszkodzenie może zachodzić w dwóch mechanizmach. Pierwszy z nich to hipermetylacja promotorów genów, drugi to zespoły rodzinne — dziedziczenie mutacji genów naprawy DNA.

Jak wyjaśnia lek. Dawid Prószyński, niestabilność mikrosatelitarna jest elementem, który od wielu lat jest diagnozowany u chorych z zespołem Lyncha — niepolipowatego raka jelita grubego, gdyż w przypadku tego nowotworu dochodzi właśnie do mutacji genów aparatu naprawy DNA.

„Rola niestabilności mikrosatelitarnej w diagnostyce raka jelita grubego jest znana od kilku lat. Jest to bardzo dobrze poznany predyktor odpowiedzi na inhibitory punktów kontrolnych, co dotyczy nie tylko raka jelita grubego, ale także innych guzów litych przewodu pokarmowego” — zaznacza onkolog.

Ocena niestabilności mikrosatelitarnej jest istotna również w przypadku nowotworów o zaawansowaniu miejscowym. „Interesującą grupą pacjentów są chorzy z rakiem jelita grubego w stopniu II. Wydawać by się mogło, że zysk z leczenia uzupełniającego w tej grupie chorych jest relatywnie niewielki. Jest to bowiem grupa pacjentów, która ma dobre rokowanie — 5-letnie przeżycie dla całej populacji chorych szacuje się na 80 proc. Trzeba jednak pamiętać, że jest to grupa bardzo zróżnicowana, są w niej np. chorzy z guzami sklasyfikowanymi jako T4, T4a, T4b bez zajęcia węzłów chłonnych, którzy mają gorsze rokowanie niż chorzy, u których zaawansowanie nowotworu określa się na T3 czy N1A. Stąd też konieczne jest poszukiwanie dodatkowych nowych czynników ryzyka i biomarkerów, aby decydować, których z tych pacjentów należy poddawać terapii uzupełniającej” — wyjaśnia specjalista.

Chorzy z niestabilnością mikrosatelitarną z lokoregionalnym zaawansowaniem procesu nowotworowego mają lepsze rokowania. Chorzy ci uzyskują także relatywnie mniejszy efekt terapii uzupełniającej z zastosowaniem 5-fluorouracylu. „Nieskuteczność ta jest widoczna już w III stopniu zaawansowania raka jelita grubego, ale także w stopniu II. W tym ostatnim wypadku możliwe jest, że chorzy nie tyle nie odnoszą korzyści z uzupełniającego zastosowania terapii fluorouracylem, ile ich rokowanie może być nawet gorsze” — dodaje ekspert.

Wyniki leczenia zależne od mechanizmu MSI

Lek. Dawid Prószyński zwraca uwagę, że niestabilność mikrosatelitarna to grupa zaburzeń heterogennych. W badaniu Sahim i wsp. porównywano efekty leczenia immunoterapią w zależności od tego, jaki mechanizm niestabilności mikrosatelitarnej wykazywał chory na zaawansowanego raka jelita grubego.

W próbie zbadano dwie grupy pacjentów: chorych z niestabilnością mikrosatelitarną wywołaną utratą ekspresji MLH1+PMS2 oraz utratą ekspresji MSH2+ MSH6. „W pierwszej grupie chorych udało się uzyskać większy odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie. Porównując jednak dwuletni czas przeżycia do progresji w obu tych grupach, widać, że jest on dłuższy w przypadku chorych z utratą ekspresji MSH2 + MSH6. Należy pamiętać zatem, że odsetek obiektywnych odpowiedzi nie zawsze pokrywa się z trwałością odpowiedzi na leczenie, a grupa pacjentów z niestabilnością mikrosatelitarną to grupa różnorodna” — uściśla lek. Prószyński.

Ocena roli innych biomarkerów

Analiza kliniczna pochodząca z badania IDEA została zaprojektowana, aby zbadać znaczenie limfocytów CD3+ oraz CD8+ (immunoscore) jako czynnika predykcyjnego u pacjentów z rakiem jelita grubego w III stopniu zaawansowania, leczonych uzupełniająco. Lek. Prószyński wyjaśnia, iż na podstawie wyników tej analizy można stwierdzić, że chorzy, którzy wykazują wysoki odsetek limfocytów w guzie, mają lepsze rokowanie od pacjentów, u których ten odsetek jest niski.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Immunoscore, zdaniem eksperta, jest także prawdopodobnie predyktorem korzyści w zakresie czasu wolnego od progresji choroby u pacjentów leczonych po operacji przez 6 miesięcy zamiast przez 3 miesiące. Jest to widoczne zwłaszcza u pacjentów z tzw. nowotworami wysokiego ryzyka, czyli w guzach o stopniu zaawansowania pT4 lub z mnogim zajęciem węzłów chłonnych (cecha pN2).

Kolejny parametr wykorzystywany w diagnostyce i ocenie zaawansowanego raka jelita grubego to tumour budding, związany z pączkowaniem komórek guza na jego brzegu inwazyjnym. „Jest to parametr, który w ostatnim czasie coraz częściej pojawia się w protokołach histopatologicznych po operacji raka jelita grubego. Doniesienia opublikowane w 2020 r. pokazują, że jest to czynnik mający wartość prognostyczną w raku jelita grubego. I to jeden z istotniejszych czynników, jeśli chodzi o określenie kontrybucji czasu wolnego od progresji choroby. W badaniu Dan Sha i wsp. tumour budding był najważniejszym czynnikiem, który oceniano u pacjentów z rakiem jelita grubego wysokiego ryzyka (T4/N2)“— wyjaśnia lek. Dawid Prószyński.

Jeśli nie leczenie operacyjne, to paliatywne

Podstawą postępowania w raku jelita grubego jest leczenie operacyjne, które dostosowuje się indywidualnie, w zależności do stopnia zaawansowania procesu nowotworowego i technicznych możliwości wykonania resekcji. Operacja polega na resekcji odpowiedniego fragmentu jelita wraz z regionalnymi węzłami chłonnymi. U pacjentów, u których niemożliwe jest zastosowanie leczenia operacyjnego, istnieje możliwość terapii paliatywnej. Choć leczenie paliatywne nie daje szansy na całkowite zniszczenie nowotworu, to pozwala na wydłużenie życia pacjenta nawet o kilkanaście miesięcy, a niekiedy kilka lat.

Leczenie paliatywne przerzutowego raka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania opiera się na zastosowaniu jednego ze schematów terapii zawierających 5-fluorouracyl. W porównaniu z leczeniem wyłącznie objawowym zmniejsza względne ryzyko zgonu o 35 proc. oraz zwiększa odsetek przeżyć jednorocznych o 16 proc. i medianę czasu przeżycia o 3,7 miesiąca.

Stosowane schematy chemioterapii

U chorych w dobrym stanie sprawności ogólnej, bez przeciwwskazań w związku z istnieniem chorób towarzyszących, wybieranym obecnie modelem terapii w pierwszej linii jest zastosowanie schematów zawierających poza fluoropirymidyną także irynotekan (np. FOLFIRI) albo oksaliplatynę (np. FOLFOX-4 lub CAPOX).

Wybór optymalnego schematu podejmowany jest indywidualnie dla każdego pacjenta. Zależy on przede wszystkim od istnienia przeciwwskazań do podania irynotekanu lub oksaliplatyny, wynikających z chorób towarzyszących i oczekiwanych toksyczności oraz zaplanowanej strategii leczenia sekwencyjnego.

„Najnowsze doniesienia, w tym także te przedstawione podczas tegorocznego Kongresu ESMO wskazują, że chemioterapia u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego nie musi być kontynuowana aż do momentu progresji lub nieakceptowanej toksyczności. Schemat postępowania i decyzje terapeutyczne są uzależnione są od indywidualnej oceny zmian nowotworowych oraz ich dynamiki. Wydaje się racjonalne przerwanie leczenia i jego ponowienie w momencie progresji” — ocenia dr hab. n. med. Lucjan Wyrwicz, prof. nadzw. Narodowego Instytutu Onkologii im Marii Skłodowskiej-Curie.

Mutacja BRAF — zły prognostyk

Nowoczesne metody badań molekularnych, służące m.in. do poszukiwania mutacji w genach KRAS, NRAS i BRAF, powodują, że u chorych coraz częściej wyodrębnia się mutacje, które pozwalają na wykorzystanie leczenia ukierunkowanego molekularnie. Zastosowane u odpowiednio wyselekcjonowanej grupy pacjentów, pozwala osiągnąć lepsze efekty, niż po leczeniu cytostatycznym.

Chorzy na zaawansowanego raka jelita grubego z potwierdzoną mutacją w genie BRAF to grupa rokująca najgorzej. Konsekwencją mutacji jest bardzo silna stymulacja komórek nowotworu do namnażania się i inwazji. Taki nowotwór rozwija się niezwykle dynamicznie, dając szybko przerzuty odległe. Często stan pacjenta pogarsza się tak szybko, że nie jest możliwe wdrożenie skutecznej terapii. Bardzo istotne jest zatem, aby badania molekularne były wykonywane na jak najwcześniejszym etapie diagnostyki raka jelita grubego, aby możliwe było jak najszybsze zastosowanie skutecznego leczenia.

„Rak jelita grubego z potwierdzoną mutacją BRAF wykazuje oporność na niektóre formy leczenia systemowego. Progresja choroby po zastosowaniu takiej terapii następuje niekiedy już w kilka tygodni od rozpoczęcia leczenia. Przeżycie chorych w tej grupie jest niemal o połowę krótsze niż w ogólnej populacji chorych na raka jelita grubego” — wyjaśnia dr Wyrwicz.

Co wykazało badanie BEACON CRC

Nadzieję na możliwość bardziej efektywnego leczenia dają wyniki badania BEACON CRC. Do badania włączono 665 pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego z potwierdzoną mutacją V600E w genie BRAF, którzy wykazywali prawidłową lub nieznacznie ograniczoną sprawność, określoną na stopień 0 lub 1 według skali ECOG. U 66 proc. pacjentów przed włączeniem do badania nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu pierwszej linii leczenia, a u 34 proc. po zastosowaniu dwóch linii.

47 proc. pacjentów biorących udział badaniu miało przerzuty do co najmniej 3 narządów. 224 pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej enkorafenib, cetuksymab i binimetynib, natomiast 220 przyjmowało enkorafenib i cetuksymab. 221 pacjentów stanowiło grupę kontrolną otrzymującą cetuksymab i irynotekan albo cetuksymab i FOLFIRI.

Mediana czasu przeżycia wyniosła 9,3 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących terapię złożoną z dwóch leków (enkorafenib, cetuksymab). W grupie kontrolnej mediana czasu przeżycia wyniosła 5,9 miesiąca. Odpowiedź na terapię dwoma lekami udało się uzyskać u 19,5 proc., natomiast w grupie kontrolnej jedynie u 1,8 proc.

U pacjentów przyjmujący enkorafenib i cetuksymab stwierdzono zmniejszenie ryzyka pogorszenia jakości życia o 45-46 proc. Najczęściej obserwowane działania niepożądane wynikające ze stosowania terapii dwoma lekami (enkorafenib, cetuksymab) to: zaparcia, osłabienie, uczucie zmęczenia, bóle brzucha, biegunka.

„Enkorafenib stosowany w badaniu BEACON CRC to inhibitor kinazy RAF (BRAF, CRAF), która jest częścią szlaku sygnałowego MAPK. Reguluje on funkcje komórki poprzez kontrolę proliferacji, różnicowania i apoptozy. Dotychczas przeprowadzone badania wykazały, że zablokowanie jedynie wadliwego białka BRAF skutkuje wzmożoną aktywacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu EGFR, co przyczynia się do pobudzenia szlaków sygnałowych, prowadzących do niekontrolowanego rozrostu i podziałów komórek nowotworowych. Skojarzenie enkorafenibu z cetuksymabem — przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw EGFR — poprawia skuteczność przeciwnowotworową terapii” — informuje dr Wyrwicz.

W czerwcu Europejska Agencja Leków (EMA) zarejestrowała połączenie enkorafenibu z cetuksymabem w leczeniu pacjentów z rozsianym rakiem jelita grubego z mutacją V600E w genie BRAF. Od września połączenie enkorafenibu i binimetynibu jest dostępne w Polsce w programie lekowym leczenia zaawansowanego, przerzutowego i nieresekcyjnego czerniaka. Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego kombinacją enkorafenibu z cetuksymabem u pacjentów z mutacją V600E w genie BRAF nie jest dostępne w ramach programu terapeutycznego w Polsce.

  • https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4065
  • https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.225
  • https://www.onkonet.pl/dp_npp_rakokreznicy_2.php — periodyk naukowy

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.