Terapia anty-BRAF/MEK w leczeniu nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka

Jakość życia pacjentów z chorobami onkologicznymi, leczonych systemowo, pozostaje wciąż wyzwaniem w opiece nad tymi chorymi. Nadal szuka się sposobów na optymalizację i modyfikację terapii, aby chorzy odczuwali jak najmniej skutków ubocznych.

Skuteczne leczenie zaawansowanych nowotworów, które nie mogą być leczone operacyjnie, zawsze wymaga podania pacjentowi leków systemowych działających na cały jego organizm. W przypadku czerniaków, do leczenia systemowego kwalifikuje się pacjentów, u których zdiagnozowano nowotwór w stopniu zaawansowanym lub takich, u których dochodzi do nawrotu choroby po leczeniu operacyjnym lub uzupełniającym.

Obecnie obowiązujący program lekowy B.59 pozwala na stosowanie u pacjentów z rozpoznanym zaawansowanym czerniakiem dwóch rodzajów terapii: immunoterapii oraz leczenia ukierunkowanego molekularnie w postaci kombinacji inhibitorów BRAF i MEK. Od ponad roku w programie lekowym dostępne są trzy kombinacje inhibitorów BRAF i MEK: enkorafenib i binimetynib, dabrafenib i trametynib oraz wemurafenib i kobimetynib.

Dostępne są trzy kombinacje inhibitorów BRAF/MEK

Inhibitory BRAF i MEK wykorzystywane są u pacjentów z potwierdzoną mutacją V600 w genie BRAF. Mutację V600 w genie BRAF wykrywa się obecnie u połowy chorych na czerniaka.

– Dla chorych z potwierdzoną mutacją w genie BRAF mamy do dyspozycji aż trzy kombinacje inhibitorów BRAF/MEK, które możemy stosować w dowolnej linii leczenia, wracać do nich po przerwie w leczeniu oraz zmieniać jedne na drugie, jeżeli u pacjenta stwierdza się nietolerancję leczenia. Skuteczność kombinacji inhibitorów BRAF/MEK w porównaniu do inhibitorów stosowanych w monoterapii została udowodniona w wielu badaniach randomizowanych III stopnia. W badaniach III fazy przeżycia wolne od progresji, jak i przeżycia całkowite u pacjentów, u których zastosowano kombinację dabrafenibu i trametynibu oraz wemurafenibu i kobimetynibu, w porównaniu z pacjentami, u których zastosowano wemurafenib w monoterapii, były znacząco lepsze. Trzecia kombinacja, którą mamy obecnie dostępną w programie lekowym, to enkorafenib i binimetynib. W badaniu z wykorzystaniem tej kombinacji inhibitorów poprawa w wynikach przeżycia wolnego od progresji choroby oraz przeżyć całkowitych w porównaniu z wemurafenibem stosowanym w monoterapii również była znacząca — mówi dr n. med. Katarzyna Kozak z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie - Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Ekspertka wyjaśnia także, że krzywe przeżyć pochodzące z badania COMBI-v, gdzie stosowano połączenie dabrafenibu i trametynibu oraz krzywe przeżyć z badania COLUMBUS, gdzie stosowano połączenie enkorafenibu z binimetynibem przebiegają podobnie, choć nieco korzystniej przebiega krzywa dotycząca kombinacji enkorafenibu z binimetynibem. Podkreśla jednak, że dotychczas nie przeprowadzono badań porównujących te kombinacje bezpośrednio.

Odsetek odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których zastosowano terapię z wykorzystaniem enkorafenibu i binimetynibu, jest wysoki. U ok. 75 proc. chorych obserwuje się odpowiedź na leczenie, spełniającą kryteria odpowiedzi na leczenie wg RECIST. U większości pacjentów, u których zastosowano terapię, obserwuje się zmniejszenie zmian chorobowych. Pierwotna oporność na inhibitory BRAF/MEK stosowane w leczeniu czerniaka dotyczy ok. 10 proc. pacjentów.

– Czas trwania odpowiedzi wynosi w przypadku dabrafenibu i trametynibu średnio ok. 14 miesięcy, w przypadku enkorafenibu i binimetynibu — ok. 16-18 miesięcy. Mediana przeżyć wolnych od progresji choroby wynosi około roku dla połączenia dabrafenibu i trametynibu oraz dla połączenia wemurafenibu i kobimetynibu, a w przypadku połączenia enkorafenibu i binimetynibu czas wolny od progresji choroby to prawie 15 miesięcy. Przeżycia całkowite przy zastosowaniu enkorafenibu z binimetynibem są lepsze, trzeba jednak pamiętać, że chorzy biorący udział w badaniu byli leczeni później i mieli lepszy dostęp do immunoterapii niż chorzy leczeni w przypadku wcześniejszych badań klinicznych, dotyczących pozostałych kombinacji — wyjaśnia ekspertka.

Inhibitory BRAF i MEK wykazują wysoką skuteczność u chorych na czerniaka niezależnie od wartości dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Wiadomo jednak, że u chorych, u których aktywność LDH przekracza normę przed rozpoczęciem leczenia, przeżycia całkowite są niemal o połowę gorsze niż w przypadku chorych z prawidłową wartością LDH. Dr Kozak wspomina, że u pacjentów z wysoką wartością LDH najczęściej do progresji choroby dochodzi w 4.-5. miesiącu leczenia. Potwierdziły to także wyniki badania COLUMBUS dotyczące 5-letnich przeżyć, które zostały przedstawione na tegorocznym kongresie ASCO 2021.

Kombinacje inhibitorów BRAF/MEK: skutki uboczne terapii

U pacjentów leczonych z powodu zaawansowanego czerniaka, przyjmujących kombinacje inhibitorów BRAF/MEK występują charakterystyczne dla tej grupy leków skutki uboczne terapii.

– W praktyce obserwujemy powikłania charakterystyczne dla całej grupy leków oraz powikłania, które występują przy zastosowaniu określonej kombinacji. W przypadku stosowania inhibitorów BRAF i MEK dotyczą niemal wszystkich pacjentów. W badaniach klinicznych nawet 98-99 proc. pacjentów zgłaszało działania niepożądane - mówi dr Kozak.

W badaniu COMBI-v porównującym skuteczność połączenia dabrafenibu z trametynibem do skuteczności wemurafenibu stosowanego w monoterapii, toksyczność III stopnia wystąpiła u 52 proc. pacjentów w grupie dabrafenib/trametynib, modyfikacji terapii wymagało 55 proc. chorych, a do przerwania terapii doszło w przypadku 12 proc. pacjentów.

W grupie wemurafenibu do toksyczności III stopnia doszło u 63 proc. chorych, modyfikacji terapii wymagało 56 proc. chorych, a do przerwania terapii doszło w przypadku 13 proc. pacjentów.

W badaniu coBRIM porównującym skuteczność połączenia wemurafenibu z kobimetynibem do skuteczności wemurafenibu stosowanego w monoterapii, toksyczność III stopnia wystąpiła u 71 proc. pacjentów w grupie wemurafenib/kobimetynib, modyfikacji terapii wymagało 45 proc. chorych, a do przerwania terapii doszło w przypadku 15 proc. pacjentów.

W grupie wemurafenibu do toksyczności III stopnia doszło u 59 proc. chorych, modyfikacji terapii wymagało 35 proc. chorych, a do przerwania terapii doszło w przypadku 8 proc. pacjentów.

W badaniu COLUMBUS porównującym skuteczność połączenia enkorafenibu z binimetynibem do skuteczności wemurafenibu stosowanego w monoterapii, toksyczność III wystąpiła u 58 proc. pacjentów w grupie enkorafenib/binimetynib, modyfikacji terapii wymagało 53 proc. chorych, a do przerwania terapii doszło w przypadku 15 proc. pacjentów.

W grupie wemurafenibu do toksyczności III stopnia doszło u 63 proc. chorych, modyfikacji terapii wymagało 62 proc. chorych, a do przerwania terapii doszło w przypadku 17 proc. pacjentów.

Obniżenie toksyczności dermatologicznej terapii dzięki kombinacji inhibitorów MEK i BRAF

– Wyniki przedstawionych badań wskazują, że dołączenie inhibitorów MEK do inhibitorów BRAF wiąże się z obniżeniem toksyczności dermatologicznej terapii, wyjątkiem jest fototoksyczność, która występuje w przypadku połączenia wemurafenibu z kobimetynibem. Kombinacje inhibitorów BRAF i MEK charakteryzują się również występowaniem większej liczby powikłań w postaci: nudności, biegunek, wymiotów. Dotyczy to również połączenia wemurafenibu i kobimetynibu. Inne powikłania, np. gorączka charakterystyczna dla połączenia dabrafenibu z trametynibem, występują także częściej w czasie stosowania leczenia skojarzonego niż monoterapii. Pozostałe powikłania, takie jak bóle stawów i mięśni, są rzadsze. W przypadku kombinacji częściej obserwuje się także powikłania kardiologiczne — wyjaśnia dr Kozak.

Ekspertka dodaje, że charakterystycznym powikłaniem dla połączenia dabrafenibu i trametynibu jest gorączka, której często towarzyszą dreszcze. Modyfikacja terapii w przypadku tego powikłania nie zawsze likwiduje gorączkę. Wówczas specjaliści często posiłkują się niską dawką sterydów, a gdy gorączka jest na tyle uciążliwa, że nie można zachować ciągłości terapii, proponowane jest przejście na inną kombinację dostępną w programie lekowym.

Powikłania skórne najczęściej obserwowane są u pacjentów przyjmujących kombinację wemurafenibu z kobimetynibem. Występują one w postaci: wysypki, suchej skóry, wypadania włosów i fototoksyczności. W przypadku dwóch pozostałych kombinacji dostępnych w programie lekowym powikłania dermatologiczne nie stanowią problemu dla pacjentów.

Dr Kozak wyjaśnia, że powikłania dermatologiczne to obecnie rzadkość w praktyce onkologa. Spowodowane jest to faktem, że specjaliści coraz rzadziej sięgają po kombinacje wemurafenibu z kobimetynibem, korzystają z nowszych opcji terapeutycznych. Niezwykle istotne, zdaniem specjalistki, jest także edukowanie pacjentów w zakresie wczesnego zgłaszania niepokojących objawów.

Innym powikłaniem jest fototoksyczność występująca znacznie częściej w przypadku stosowania kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem niż w monoterapii.

– Jeśli decydujemy się na taką opcję leczenia, ważna jest edukacja pacjenta dotycząca ochrony przeciw promieniowaniem UV. Pacjent musi wiedzieć o konieczności stosowania ochrony przed słońcem w postaci kremów z filtrem 50 oraz o konieczności zakrywania ciała, nie tylko latem, ale cały czas w trakcie stosowania terapii - mówi specjalistka.

Powikłania u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i MEK: żołądkowo-jelitowe, kardiologiczne, okulistyczne i inne

Powikłania żołądkowo-jelitowe znacznie częściej występują w przypadku stosowania kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem. Dr Kozak dodaje, że u części pacjentów wymioty i biegunki są na tyle silne, że uniemożliwiają kontynuację leczenia. Jej doświadczenia wskazują jednak, że w przypadku takich chorych warto jest rozważyć zmianę leczenia na inną kombinację dostępną w programie lekowym. Od września 2020 r. zapisy programu lekowego pozwalają specjalistom na zamianę terapii na inny lek z grupy inhibitorów BRAF/MEK, jeżeli u pacjenta występują skutki uboczne terapii lub leczenie nie jest skuteczne.

Powikłania kardiologiczne są charakterystyczne dla inhibitorów BRAF/MEK. U pacjentów obserwuje się występowanie nadciśnienia tętniczego, obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory.

– U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i MEK warto kontrolować frakcję wyrzutową lewej komory regularnie. Program lekowy zobowiązuje nas do wykonania badania echa serca przed rozpoczęciem terapii, później zapisy programu nie przewidują takiej konieczności. Nasze doświadczenia pokazują jednak, że warto to badanie w trakcie terapii BRAF/MEK powtórzyć. Odpowiednio wcześnie wykryta toksyczność kardiologiczna dotycząca frakcji wyrzutowej lewej komory jest w pełni odwracalna — wyjaśnia dr Kozak.

Powikłania okulistyczne w postaci zamglonego widzenia, mroczków czy światłowstrętu są obserwowane w praktyce podczas stosowania inhibitorów BRAF/MEK, mają jednak zwykle charakter przejściowy. Są związane z retinopatią, gromadzeniem się płynu pod siatkówką. Płyn pod siatkówką może pojawiać się na różnym etapie leczenia, choć w badaniach klinicznych opisywano to zjawisko najczęściej na początku.

– Występowanie retinopatii związane jest ze stosowaniem inhibitorów MEK. W takiej sytuacji zalecana jest konsultacja okulistyczna oraz odstawienie na pewien czas inhibitorów MEK, aby możliwa była ocena występowania płynu podsiatkówkowego. U większości pacjentów powikłanie to jest przejściowe i ustępuje samoistnie, rzadko konieczne jest całkowite odstawienie leczenia ze względu na nawracający płyn podsiatkówkowy. Z kolei ze stosowaniem inhibitorów BRAF związane jest zapalenie błony naczyniowej i spojówki. Jeśli występuje, w praktyce najczęściej stosuje się miejscowe glikokortykosteroidy, które charakteryzują się wysoką skutecznością — dodaje ekspertka.

Bóle stawów związane są ze stosowaniem inhibitorów BRAF i dotyczą około 30 proc. pacjentów. U chorych do kontrolowania tych objawów zazwyczaj stosuje się leki przeciwbólowe.

Stosowanie inhibitorów BRAF/MEK powoduje szybkie zmniejszenie zmian nowotworowych

Dr Kozak wyjaśnia, że działania niepożądane III i IV stopnia najczęściej występują przy stosowaniu kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem.

– Ilość powikłań występujących przy stosowaniu połaczenia wemurafenibu z kobimetynibem jest powodem, dla którego sięgamy po tę kombinację niezwykle rzadko. Obecnie najczęściej u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem i potwierdzoną mutacją w genie BRAF stosujemy pozostałe kombinacje: enkorafenib z binimetynibem i dabrafenib z trametynibem. U pacjentów, u których stosujemy inhibitory BRAF i MEK, najczęściej występują widoczne objawy choroby nowotworowej. W przypadku zaawansowanego czerniaka, jeśli pacjent jest bezobjawowy, leczenie zazwyczaj zaczynamy od stosowania immunoterapii. Stosowanie inhibitorów BRAF/MEK powoduje przede wszystkim zmniejszenie zmian nowotworowych bardzo szybko i bardzo szybką poprawę jakości życia chorych. Widzimy, że jakość życia pacjentów leczonych enkorafenibem i binimetynibem oraz pacjentów leczonych dabrafenibem i trametynibem w porównaniu do chorych leczonych wemurafenibem jest znacznie wyższa. Dysponujemy także danymi, które pokazują, jak szybko dochodzi do pogorszenia jakości życia w zależności od stosowanej terapii BRAF/MEK. Krzywa, która przebiega wyżej, dotyczy chorych leczonych kombinacją enkorafenibu z binimetynibem. Widać, że na skali jakości życia, mierzonej przy pomocy EORTC QLQ-C 30, czas do pogorszenia jakości życia był istotnie krótszy u chorych, którzy otrzymywali wemurafenib w monoterapii.

Konsultacja merytoryczna: prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie - Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie

Przypadki kliniczne

Przypadek 1.

U 69-letniego pacjenta stwierdzono podejrzaną zmianę na skórze w okolicy klatki piersiowej po prawej stronie. Zmianę pierwotną usunięto we wrześniu 2019 r., stwierdzając w badaniu histopatologicznym czerniaka w stopniu pT4b. U pacjenta wykonano poszerzenie marginesów resekcji oraz biopsję węzła wartownika w listopadzie 2019 r., w której otrzymano wynik negatywny. Pacjenta zakwalifikowano do badania klinicznego z leczeniem uzupełniającym za pomocą immunoterapii anty-PD-1. Chory otrzymywał leczenie od stycznia 2020 r. do stycznia 2021 r. W kontrolnych badaniach obrazowych na zakończenie terapii (tomografia komputerowa, styczeń 2021 r.) stwierdzono rozsiew choroby do węzłów chłonnych pachowych prawych (co zostało potwierdzone w badaniu histopatologicznym) oraz podejrzenie pojedynczego przerzutu do płuca prawego. Zalecono oznaczenie mutacji BRAF oraz ekspresji PD-L1. Stwierdzono obecność mutacji w genie BRAF oraz poziom ekspresji PD-L1 <5 proc. W dalszym postępowaniu terapeutycznym u pacjenta można było rozważać leczenie chirurgiczne, leczenie z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK lub immunoterapię w postaci połączenia niwolumabu z ipilimumabem.

Pacjent nie zdecydował się na leczenie systemowe. Z uwagi na pojedynczą zmianę w płucu, podjęto próbę leczenia radykalnego. Chory został zakwalifikowany do leczenia chirurgicznego, zaplanowano limfadenektomię pachową prawostronną, następnie usunięcie zmiany przerzutowej z płuca. Chory po zabiegu limfadenektomii czuł się źle i nie zdecydował się na dalsze leczenie torakochirurgiczne.

W dalszym postępowaniu terapeutycznym u pacjenta możliwe było zastosowanie jedynie leczenia systemowego z wykorzystaniem immunoterapii w postaci niwolumabu z ipilimumabem lub z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK.

Z uwagi na szybką wznowę choroby zaraz po zakończeniu leczenia uzupełniającego z zastosowaniem immunoterapii anty-PD-1 oraz brak jakichkolwiek immunologicznych działań niepożądanych w trakcie terapii uzupełniającej anty-PD-1 (co może świadczyć o słabszej skuteczności immunoterapii u tego chorego) pacjenta wstępnie zakwalifikowano do terapii z wykorzystaniem inhibitorów BRAF i MEK, zalecono wykonanie badań przed kwalifikacją do leczenia terapią celowaną, zgodnie z zapisami programu lekowego B.59 (badania: ECHO, okulistyczne, laboratoryjne, obrazowe). W badaniach nie stwierdzono przeciwwskazań do terapii inhibitorami BRAF i MEK, natomiast w badaniu tomografii komputerowej potwierdzono przerzut do płuc oraz stwierdzono nowy przerzut do kości ramiennej lewej, co wskazywałoby na szybki postęp choroby u pacjenta. Rozpoczęto w kwietniu 2021 r. terapię enkorafenibem w dawce 450 m/dobę (kaps. 75 mg, 6 kapsułek na dobę) z binimetynibem w dawce 2 x 45 mg (tabl. 15 mg, 2 razy dziennie po 3 tabletki).

Chory kontynuuje leczenie systemowe. Dotychczas nie zanotowano działań niepożądanych, a w badaniach obrazowych wykonanych w sierpniu 2021 r. stwierdzono niemal całkowitą remisję zmian.

Przypadek 2.

U 66-letniego pacjenta w październiku 2017 r. wycięto czerniaka skóry tułowia o podtypie pT3b z obecną mutacją w kodonie 600 genu BRAF. Następnie w listopadzie 2017 r. wykonano biopsję węzła wartowniczego i docięto bliznę. W badaniu histopatologicznym w węzłach chłonnych nie stwierdzono przerzutów czerniaka. Pacjent został objęty nadzorem onkologicznym w ambulatorium kliniki. W tomografii komputerowej wykonanej w ramach kolejnej kontroli w marcu 2021 r. uwidoczniono przerzuty do płuc oraz żeber, miękkotkankowe guzki w powłokach skóry do 11 mm, przerzuty do mięśni przykręgosłupowych po stronie prawej i mięśnia biodrowego prawego, nieregularny guz w jamie brzusznej na poziomie lewego śródbrzusza o wymiarze poprzecznym 93 x 60 mm, guzy przy wnęce śledziony o wymiarze 30 x 14 mm, guzek przy dolnym biegunie śledziony o średnicy do 14 mm oraz liczne przerzuty do wątroby o wielkości do 75 mm.

Na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego stan pacjenta oceniono na dość dobry. Pacjent zgłaszał osłabienie, dolegliwości bólowe pleców, pogorszenie tolerancji wysiłku, całkowitą utratę apetytu. W badaniu przedmiotowym stwierdzono: brzuch miękki, niebolesny, powiększenie wątroby, obrzęki obwodowe, wyczuwalne guzki w tkance podskórnej. Pacjent dodatkowo był obciążony chorobami przewlekłymi: nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i hipercholesterolemią. W badaniach laboratoryjnych LDH wynosiło 1300 U/I, ponadto stwierdzono liczne nieprawidłowości pod postacią wysokich parametrów wątrobowych oraz stanu zapalnego. Pacjent został zakwalifikowany do leczenia I rzutu enkorafenibem i binimetynibem. W ramach kwalifikacji do programu lekowego wykonano badanie okulistyczne i ECHO serca, nie stwierdzając istotnych nieprawidłowości.

Po miesiącu od rozpoczęcia leczenia pacjent prezentował znaczną poprawę stanu ogólnego, tolerancji wysiłku i apetytu oraz zmniejszenie dolegliwości bólowych. Stwierdzono także normalizację parametrów biochemicznych. W ocenie obrazowej po 2 miesiącach stosowanej terapii, na podstawie badania tomografii komputerowej wykonanej w czerwcu 2021 r., stwierdzono znaczną częściową regresję wszystkich zmian przerzutowych.

Po 4 miesiącach stosowanej terapii (sierpień 2021 r.) pacjent nadal czuje się dobrze, nie zgłasza niepokojących objawów. Stosowana terapia enkorafenibem i binimetynibem jest bardzo dobrze tolerowana. Chory nie zgłasza żadnych działań niepożądanych przyjmowanych leków. W badaniu obrazowym z 24.08.2021 r. doszło do dalszej regresji zmiany guzowatej w jamie brzusznej. Stwierdzono także dalszą regresję zmian w wątrobie.