Szanse i ograniczenia nowych leków przeciwpsychotycznych

• Klasyczne leki przeciwpsychotyczne przede wszystkim blokują receptory dopaminowe typu D2, co sprzyja ich skuteczności w redukcji objawów maniakalnych i wytwórczych.
• Lecząc objawy maniakalne lub wytwórcze typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednocześnie potęgujemy lub nieskutecznie oddziałujemy na symptomy negatywne, afektywne czy zaburzenia funkcji poznawczych - zwraca uwagę prof. Marcin Siwek.
• Czym charakteryzują się nowsze leki przeciwpsychotyczne?

Schemat farmakoterapii stosowanej w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej (ChAD) warto rozważyć w kontekście koncepcji czy problemu zaburzonego balansu neuroprzekaźnictwa dopaminowego.

– W tych jednostkach chorobowych mamy do czynienia z nadmiarem dopaminy w obszarze szlaku mezolimbicznego. Jest on odpowiedzialny m.in. za objawy wytwórcze i/lub maniakalne, pobudzenie, agresję czy zaburzenia behawioralne. Z drugiej strony w tym samym czasie dochodzi do niedoboru dopaminy w układzie mezokortykalnym, co skutkuje zaburzeniami funkcji poznawczych (głównie wykonawczych), anhedonią, objawami depresyjnymi i - w przypadku schizofrenii - rozwojem objawów negatywnych. Symptomy obu tych podgrup współwystępują u pacjentów, z różnym natężeniem, w zasadzie przez cały czas trwania choroby – wyjaśnia dr hab. n. med. Marcin Siwek, prof. UJ, specjalista w dziedzinie psychiatrii.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Rośnie popularność ziół i wyciągów roślinnych w leczeniu zaburzeń psychicznych. Dr Woroń wylicza zagrożenia

Depresja lekooporna. Jaka strategia diagnostyczno-terapeutyczna wydaje się najbardziej optymalna?

Ograniczona skuteczność klasycznych neuroleptyków

Klasyczne leki przeciwpsychotyczne przede wszystkim blokują receptory dopaminowe typu D2, co sprzyja ich skuteczności w redukcji objawów maniakalnych i wytwórczych. Jak wskazał psychiatra, mechanizm działania polegający na czystej blokadzie receptorów D2 nie rzutuje jednak korzystnie na funkcjonowanie układu mezokortykalnego, w którym pogłębia deficyt dopaminowy.

– Lecząc zatem objawy maniakalne lub wytwórcze typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednocześnie potęgujemy lub nieskutecznie oddziałujemy na symptomy negatywne, afektywne czy zaburzenia funkcji poznawczych. W dłuższej perspektywie czasowej problem ten może prowadzić do braku remisji funkcjonalnej, deterioracji poznawczej i stopniowego pogarszania się współpracy z pacjentem. Nie wspominając już o szeregu innych działań niepożądanych o charakterze somatycznym – zwraca uwagę prof. Marcin Siwek.

Do tego dochodzi fakt, że ze względu na swój mechanizm działania leki z tej grupy nierzadko odpowiadają za hiperprolaktynemię oraz pojawienie się objawów pozapiramidowych u pacjentów. Objawy te są efektem hamowania przekaźnictwa w dwóch kolejnych szlakach dopaminergicznych – nigrostriatalnym i guzkowo-lejkowym.

Możliwa blokada receptorów 5-HT2a

Jaką zatem strategię terapeutyczną - wobec tej podstawowej niedoskonałości leków przeciwpsychotycznych - należy uznać za optymalną?

– Najstarszym ze stosowanych sposobów poradzenia sobie z niedoskonałością mechanizmu blokady dopaminowej jest blokada receptorów 5-HT2a. Receptory te hamują odpowiedź receptorów dopaminowych, zatem ich blokada powoduje uwrażliwienie neuronów na dopaminę. Taką zdolność do blokady receptorów 5HT2a mają niemal wszystkie tzw. atypowe leki przeciwpsychotyczne (z wyjątkiem amisulprydu). Blokada receptorów 5-HT2 w układzie mezokortykalnym toruje przekaźnictwo dopaminowe, umożliwiając poprawę w zakresie objawów depresyjnych, negatywnych i poznawczych, natomiast w układzie pozapiramidowym i szlaku guzkowo-lejkowym pozwala na zmniejszenie ryzyka hiperprolaktynemii czy zaburzeń ruchowych. Co więcej, w układzie mezolimbicznym udział receptorów 5HT2a jest minimalny, a więc taka interwencja nie przełoży się na nasilenie objawów wytwórczych - zaznacza specjalista.

Przyznaje jednak, że i ta strategia ma swoje ograniczenia i nie daje pełnego pożądanego efektu.

– Większość stosowanych w praktyce klinicznej leków przeciwpsychotycznych jest w związku z tym niewystarczająco skuteczna w redukcji symptomów negatywnych i depresyjnych czy zaburzeń funkcji poznawczych, a wiele z nich przyczynia się do pojawienia się hiperprolaktynemii i objawów pozapiramidowych – wskazuje prof. Siwek.

Słabości pochodnych benzamidów

Inną strategią terapeutyczną, również niepozbawioną niedoskonałości, jest zastosowanie leków z grupy benzamidów, np. amisulprydu lub sulpirydu. Preparaty te charakteryzują się selektywnością limbiczną, oddziałującą na przekaźnictwo przede wszystkim w układzie mezolimbicznym i mezokortykalnym oraz na receptory D2 i D3, pozytywnie wpływając tym samym na obrót dopaminy. Niestety, jak zaznacza ekspert, są to jednocześnie leki o słabej lipofilności, a co zatem idzie słabej przenikalności przez barierę krew-mózg. Pociąga to za sobą konieczność stosowania ich w dużych dawkach, a to skutkuje ich nadmiarem w układzie guzkowo-lejkowym (gdzie przenikają łatwiej). Przekłada się to na szczególnie wysokie ryzyko hiperprolaktynemii.

– Kolejną opcją pozostaje włączenie farmakoterapii opartej na mechanizmie blokady receptora D1 przy jednoczesnym słabszym powinowactwie do D2. Przykładem takiego leku jest przede wszystkim klozapina (w znacznie mniejszym stopniu olanzapina i asenapina). Blokada receptorów D1 może jednak nasilać zaburzenia funkcji poznawczych - zauważa psychiatra.

Istnieją też w końcu strategie terapeutyczne opierające się na mechanizmie częściowego agonizmu w stosunku do receptorów dopaminowych D2.

– W obszarach, gdzie ich aktywność jest nadmierna, lek będzie ją hamował - i odwrotnie. Tak działają takie leki jak arypiprazol, brekspiprazol czy kariprazyna. Nie jest to jednak, co wiemy dzięki doświadczeniu ze stosowaniem arypiprazolu, mechanizm wystarczająco precyzyjny i nie stanowi on ostatecznego rozwiązania wspomnianych problemów – wyjaśnia profesor.

Trzy nowoczesne cząsteczki

Wobec niedoskonałości wspomnianych strategii terapeutycznych z czasem pojawiły się nowe koncepcje. Jedną z nich jest podejście bazujące na podwójnym, równoczesnym częściowym agonizmie receptora D3 i D2, zapewniające bardziej precyzyjny i przewidywalny efekt oraz wydolniejszą stabilizację dopaminową. Oba te receptory, zlokalizowane w układzie limbicznym, są szczególnie istotne dla patogenezy objawów negatywnych.

Drugą koncepcją jest strategia opierająca się na blokadzie serotoninowych receptorów 5-HT7.

– Działanie to powoduje intensywny efekt neuromodulujący w zależności od ich lokalizacji, dając znaczącą szansę na poprawę funkcji poznawczych oraz dodatkowo redukując objawy negatywne i wytwórcze – wskazuje psychiatra.

Kariprazyna, brekspiprazol i lurazydon to nowe narzędzia terapeutyczne w obszarze leków przeciwpsychotycznych. Z jednej strony są to „klasyczne” atypowe leki przeciwpsychotyczne o specyficznym dla tej grupy preparatów mechanizmie działania (tj. powinowactwie do receptorów D2 i zdolności do blokady receptorów 5-HT2a), ale jednocześnie cechują się zaletami nowoczesnych technologii lekowych.

– Lurazydon i kariprazyna są już dostępne na polskim rynku. Prezentują one dwa odmienne podejścia do tego, jak powinien działać nowoczesny lek przeciwpsychotyczny. Lurazydon to bardzo silny antagonista receptorów dopaminowych, co upodabnia go do klasycznych leków przeciwpsychotycznych. Jednocześnie charakteryzuje się on niezwykle silnym antagonizmem wobec receptorów 5-HT7 oraz dodatkowo zdolnością do blokady receptorów alfa2-adrenergicznych, co daje dodatkowy efekt przeciwdepresyjny, a także zdolnością do oddziaływania z receptorami 5-HT1a, co wzmacnia propoznawcze działanie leku. Natomiast kariprazyna charakteryzuje się mechanizmem podwójnej stabilizacji dopaminowej, czyli częściowym agonizmem receptora D2, ale przede wszystkim D3 (jej wpływ na receptory D3 jest wyjątkowo silny i największy sposórd wszystkich leków przeciwpsychotycznych). Można więc śmiało stwierdzić, że w zakresie wpływu na objawy negatywne, depresyjne czy poznawcze są to leki o odmiennym, komplementarnym mechanizmie działania – ocenia ekspert.

Trzecią nową cząsteczką w obszarze leków przeciwpsychotycznych jest brekspiprazol. Według prof. Siwka to lek o istotnych podobieństwach do dwóch poprzednio wymienionych cząsteczek. Jeśli chodzi o mechanizm działania, to brekspiprazol jednocześnie oddziałuje zarówno na receptory 5-HT7 jako ich antagonista (jednak słabiej niż lurazydon), jak i wykazuje się częściowym agonizmem w stosunku do receptora D3 (ma jednak mniejsze powinowactwo do receptorów D3 niż kariprazyna). Można zatem powiedzieć, że brekspiprazol łączy w sobie niektóre właściwości kariprazyny i lurazidonu, ale są one słabiej wyrażone niż w przypadku tych dwu leków.

Nowe neuroleptyki kontra leki starszych generacji

Jak zatem ocenić pod kątem siły działania nowe neuroleptyki?

– Zwykle mianem silnego neuroleptyku określa się lek silnie wiążący się z receptorami dopaminowymi. Wszystkie trzy nowe cząsteczki – brekspiprazol, lurazydon i kariprazyna – silnie wiążą się z receptorami D2. Farmakologicznie są to więc leki o bardzo znaczącej zdolności działania na przekaźnictwo dopaminergiczne - mówi prof. Siwek.

Na ile przekłada się to na efekt kliniczny?

– Zarówno w leczeniu ostrego epizodu psychotycznego, jak w zapobieganiu nawrotom psychozy skuteczność najnowszych leków jest bardzo zbliżona do tej cechującej klasyczne czy też starsze atypowe leki przeciwpsychotyczne. Choć w założeniu nowe cząsteczki miały charakteryzować się bardziej finezyjnym i wielokierunkowym działaniem oraz powodować mniej uciążliwych działań niepożądanych (co de facto się udało), to wcale nie mają one słabszej skuteczności w redukcji objawów wytwórczych oraz leczeniu zaostrzeń psychozy – precyzuje prof. Siwek.

Jak dodaje ekspert, jedną z cech lurazydonu jest silny korzystny wpływ na funkcje poznawcze oraz redukcję objawów zaburzeń depresyjnych, który – co istotne – rośnie wraz z dawką leku, symultanicznie z efektem przeciwpsychotycznym.

– W sposób istotny odróżnia to tę cząsteczkę od leków starszej generacji, w przypadku których wraz ze wzrostem dawki obserwujemy nasilenie działania przeciwwytwórczego, ale osłabienie czy też utratę działania przeciwdepresyjnego, przeciwnegatywnego czy propoznawczego. Podobnie pozytywne działanie charakteryzuje również kariprazynę i brekspiprazol - zauważa specjalista. Dodaje, że zgodnie z przewidywaniami, ze względu na swój mechanizm działania kariprazyna wykazuje wysoką i wszechstronną efektywność w terapii pierwotnych objawów negatywnych.

Jaka jest skuteczność kariprazyny i lurazydonu w terapii ChAD?

– Bardzo wiele badań potwierdziło wysoką efektywność lurazydonu w leczeniu zaburzeń depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, istotnie zbliżoną do skuteczności kwetiapiny. Brakuje niestety danych potwierdzających przeciwdziałanie objawom maniakalnym przez lurazydon. Kariprazyna cechuje się w tym kontekście słabszym niż lurazydon działaniem przeciwdepresyjnym, za to silniejszym i stosunkowo dobrze udokumentowanym efektem przeciwmaniakalnym – wymienia prof. Marcin Siwek.

Jeżeli chodzi o trzecią cząsteczkę, to - jak zauważa ekspert - najnowsze badania wskazują na bardzo silny związek leczenia brekspiprazolem z możliwością uzyskania remisji społecznej czy znaczącej poprawy funkcjonowania pacjentów z diagnozą schizofrenii.

– Warto na koniec podkreślić, że wszystkie trzy nowe leki charakteryzują się wyjątkowo korzystnym profilem bezpieczeństwa kardiologicznego czy metabolicznego i możliwością stosowania u pacjentów z licznymi obciążeniami somatycznymi - podsumowuje psychiatra.

Na podstawie wykładu wygłoszonego podczas konferencji „Wyzwania psychiatrii”, która odbyła się 16-17 września.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Prof. Dominika Dudek: psychiatria stoi w obliczu dwóch ogromnych traum