Stereochemia leków psychiatrycznych w praktyce klinicznej

Mgr farm. Michał Mańka
opublikowano: 15-03-2021, 12:45

Wiele leków stosowanych obecnie w praktyce psychiatrycznej to mieszaniny enancjomerów. W przypadku niektórych substancji leczniczych preparaty z pojedynczym izomerem optycznym mogą zapewniać większą selektywność, ulepszone wskaźniki farmakodynamiczne oraz lepszą farmakokinetykę niż mieszanina enancjomerów.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Na rynku aptecznym występują niekiedy zarówno mieszaniny enancjomerów, jak i preparaty leku z pojedynczym enancjomerem. W takich przypadkach znajomość stereochemii i jej farmakologicznych implikacji pomoże lekarzom i farmaceutom w optymalizacji farmakoterapii pacjentów przyjmujących leki psychiatryczne.

Zanim jednak przejdziemy do leków stosowanych w psychofarmakologii, warto przypomnieć, że stereoizomery różnią się właściwościami farmakokinetycznymi (PK) oraz farmakodynamicznymi (PD). Przykładowo, okres półtrwania S-warfaryny wynosi 32 godziny, podczas gdy okres półtrwania R-warfaryny wynosi 54 godziny.

Wiele leków stosowanych obecnie w praktyce psychiatrycznej to mieszaniny enancjomerów.
iStock

Chiralność leków — podstawy

Chiralność jest definiowana jako geometryczna właściwość strukturalna sztywnego obiektu, takiego jak cząsteczka leku. Właściwość ta polega na tym, że nie można go nakładać na jego lustrzane odbicie, jak ma to miejsce w przypadku enancjomerów. Cząsteczki, które można nałożyć na ich lustrzane odbicie, nie są chiralne.

Chiralność to właściwość materii występująca w układach biologicznych — od podstawowych elementów budulcowych życia, po układ ludzkiego ciała. Ta właściwość jest często ilustrowana ideą leworęczności i praworęczności: lewa i prawa ręka są wzajemnymi odbiciami lustrzanymi, ale nie można ich nałożyć.

Dwa lustrzane odbicia chiralnej cząsteczki nazywane są enancjomerami. Podobnie jak dłonie, enancjomery występują w parach. Obie cząsteczki z pary enancjomerów mają ten sam skład chemiczny i można je narysować w ten sam sposób w dwóch wymiarach, ale w środowiskach chiralnych, takich jak receptory i enzymy w organizmie, mogą się zachowywać różnie. Racemat (często nazywany mieszaniną racemiczną) jest mieszaniną równych ilości obu enancjomerów chiralnego leku. Racemat nie wykazuje izomerii optycznej.

Chiralność w lekach najczęściej wynika z atomu węgla przyłączonego do 4 różnych grup, ale mogą też istnieć inne źródła chiralności. Pojedyncze enancjomery są czasami określane jako pojedyncze izomery lub stereoizomery. Terminy te mogą również odnosić się do leków i cząsteczek achiralnych i nie wskazują, że obecny jest pojedynczy enancjomer. Na przykład cząsteczki, które są wzajemnie izomerami, mają ten sam stechiometryczny wzór cząsteczkowy, ale mogą mieć bardzo różne struktury. Jednak w chemii leków chiralnych używa się zamiennie terminów: enancjomer, pojedynczy izomer i/lub pojedynczy stereoizomer.

Chiralność 
leków psychiatrycznych

Ok. 50 proc. leków w obrocie aptecznym to preparaty chiralne, a ok. 50 proc. z nich to mieszaniny enancjomerów, a nie pojedyncze enancjomery.

Chociaż wiele leków psychotropowych jest achiralnych (np. fluwoksamina) lub jest już pojedynczymi enancjomerami (np. sertralina, paroksetyna, escitalopram), to wiele też leków przeciwdepresyjnych jest obecnie wydawanych w aptece jako racematy, w tym bupropion, citalopram, fluoksetyna czy też wenlafaksyna. Inne leki często stosowane w praktyce psychiatrycznej, w tym zopiklon, metylofenidat, są również dostępne jako racematy.

Przykłady
 z badań klinicznych

Interesujące porównanie można przeprowadzić między preparatami citalopramu i fluoksetyny, które są pojedynczymi enancjomerami. W obu przypadkach jeden enancjomer wydawał się mieć lepsze właściwości in vivo i przeprowadzono badania kliniczne w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności (S)-citalopramu i (R)-fluoksetyny.

W przypadku citalopramu enancjomer S jest głównie odpowiedzialny za antagonizm wychwytu zwrotnego serotoniny, podczas gdy enancjomer R jest 30-krotnie słabszy. W badaniach klinicznych zarówno racemiczny (R, S)-citalopram, jak i (S)-citalopram były znacznie lepsze niż placebo w łagodzeniu depresji. Wczesne dane sugerują, że (S)-citalopram ma większą skuteczność niż (R, S)-citalopram w dawkach przewidywanych jako równoważne. Wydaje się, że (S)-citalopram ma przewagę nad racemicznym citalopramem.

Z kolei próba opracowania pojedynczego enancjomeru fluoksetyny do leczenia depresji nie powiodła się. Chociaż (R)-fluoksetyna i (S)-fluoksetyna są podobnie skuteczne w blokowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny, to są one metabolizowane w różny sposób. Ponadto (R)-fluoksetyna i jej metabolity hamują CYP2D6, enzym układu cytochromu P450, w mniejszym stopniu niż (S)-fluoksetyna i jej metabolity. W badaniach II fazy (R)-fluoksetyny najwyższa dawka doprowadziła do statystycznie istotnego wydłużenia repolaryzacji mięśnia sercowego i badania zostały wstrzymane.

Doświadczenia z (S)-citalopramem i (R)-fluoksetyną podkreślają potencjalne różnice między enancjomerami danego leku chiralnego i potrzebę rozważenia pojedynczych enancjomerów leku, który wcześniej był racemiczny, indywidualnie dla każdego przypadku.

Piśmiennictwo:

  1. Baker G.B., Prior T.I., Coutts R.T.: Chirality and drugs used to treat psychiatric disorders. J. Psychiatry Neurosci. 2002 Nov; 27(6): 401-403.
  2. Caldwell J.: Do single enantiomers have something special to offer? Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2001; 16: S67-71.
  3. Wainer I.W.: The therapeutic promise of single enantiomers: introduction. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2001; 16: S73-77.
  4. Baumann P., Eap C.B.: Enantiomeric antidepressant drugs should be considered on individual merit. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2001; 16: S85-92.
  5. Leonard B.E.: An introduction to enantiomers in psychopharmacology. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2001; 16: S79-84.
  6. Tucker G.T.: Chiral switches. Lancet 2000; 355: 1085-1087.
  7. Jellin J.: Neurology/Psychiatry. Pharmacist’s Letter 2002; 18: 53.
  8. Burke W.J., Gergel I., Bose A.: Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J. Clin. Psychiatry 2002; 63: 331-336.

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.