Rozszerzenie opcji leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem skóry

Rozmawiała Monika Rachtan. Materiał partnera
opublikowano: 23-09-2020, 08:57

Lista refundacyjna, obowiązująca od 1 września, wprowadza zmiany w dotychczasowym programie lekowym dla chorych na zaawansowanego czerniaka. Dołączone zostały nowe leki ukierunkowane molekularnie — kombinacja enkorafenibu i binimetynibu oraz połączenie leków immunokompetentnych — ipilimumabu z niwolumabem. Jakie korzyści z nowych terapii odnoszą pacjenci z czerniakiem, rozmawiamy z onkologami klinicznymi: lek. Pawłem Rogalą oraz lek. Katarzyną Kozak, pracującymi w Klinice Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Jak istotne zmiany w leczeniu chorych na czerniaka wprowadza nowa lista refundacyjna?

Zdaniem specjalistów prawidłowa diagnostyka, w tym ocena ekspresji białka PD-L1 oraz obecności mutacji BRAF, jest niezbędna do dobrania skutecznego leczenia dla chorych na zaawansowanego czerniaka.
Zobacz więcej

Zdaniem specjalistów prawidłowa diagnostyka, w tym ocena ekspresji białka PD-L1 oraz obecności mutacji BRAF, jest niezbędna do dobrania skutecznego leczenia dla chorych na zaawansowanego czerniaka. iStock

Lek. Paweł Rogala: Obowiązująca od 1 września lista refundacyjna wprowadza 3 istotne zmiany w programie lekowym leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka w Polsce. Dostępne dotychczas sekwencyjnie w ramach programu lekowego niwolumab i ipilimumab mogą być stosowane w połączeniu. W programie pojawiają się także nowe cząsteczki: enkorafenib i binimetynib. To zupełnie nowa opcja terapeutyczna, która jest skierowana do pacjentów z potwierdzoną mutacją BRAF, mająca dobry profil zdarzeń niepożądanych i wydłużoną aktywność działania. Trzecia zmiana to możliwość stosowania tzw. wakacji terapeutycznych dla przeciwciał anty PD-L1.

Co w praktyce klinicznej oznaczają dla pacjentów rozszerzenie programu lekowego o nową kombinację leków ukierunkowanych molekularnie oraz inne w nim zmiany?

Obecnie wiemy, że jest to leczenie efektywne. Cieszymy się z tego, że mamy możliwość zastosowania kolejnej kombinacji inhibitorów BRAF i MEK u pacjentów z potwierdzoną mutacją BRAF. Wrześniowa aktualizacja programu lekowego leczenia pacjentów z czerniakiem zmieniła także zasady ich kwalifikacji do terapii celowanych. Zostały one ujednolicone w odniesieniu do wszystkich inhibitorów BRAF i MEK.

Poszerzenie dotychczas dostępnych w programie lekowym inhibitorów BRAF i MEK o kombinację enkorafenibu i binimetynibu jest dużym ułatwieniem dla medyków. Program zyskał w ten sposób większą elastyczność. Wpływa na nią także wprowadzenie możliwości stosowania dostępnych inhibitorów BRAF i MEK w każdej linii leczenia. Pozwala to w przypadku uzyskania odpowiedzi pacjenta na leczenie, ale złej tolerancji danej kombinacji — na zmianę terapii na inne połączenie dostępne w programie lekowym. Jedyną zmianą, która skomplikowała proces kwalifikacji do leczenia celowanego, jest konieczność wykonywania u wszystkich chorych badania echa serca z oceną frakcji wyrzutowej oraz badania okulistycznego.

Czy nowa kombinacja leków celowanych jest dostępna w programie także w formie doustnej?

Tak, chorzy przyjmują enkorafenib raz dziennie w dawce 450 mg oraz binimetynib dwa razy dziennie w dawce po 45 mg w formie doustnej. Jest to wygodna dla pacjentów forma leczenia, która pozwala na kontynuowanie dotychczas prowadzonego życia. Część pacjentów, przyjmując terapię nawet przez kilka lat, pozostaje aktywna zawodowo, co wpływa na ich status społeczny i kondycję psychiczną.

Trzeba podkreślić, że leczenie doustne jest skuteczną i bezpieczną formą terapii, a pacjent w jej trakcie jest pod stałą opieką specjalistyczną. Program lekowy szczegółowo określa także zasady monitorowania chorego w trakcie leczenia przeciwnowotworowego. W przypadku połączenia enkorafenibu i binimetynibu należy wykonywać u pacjenta kontrolną tomografię komputerową co 14-18 tygodni, a u chorych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego co 8-14 tygodni.

Inhibitory BRAF i MEK są już od kilku lat stosowane w leczeniu chorych na zaawansowanego przerzutowego czerniaka. Jakie wyniki udaje się dzięki nim uzyskać?

Lek. Katarzyna Kozak: Inhibitory BRAF i MEK to cząsteczki, które obok immunoterapii stały się praktycznie standardem skutecznego leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Lekiem, który jako pierwszy został zarejestrowany w 2011 r. dla tych chorych, którego punktem uchwytu była mutacja BRAF, był wemurafenib. Bardzo dobrą odpowiedź na leczenie tym lekiem uzyskiwano u ponad 50 proc. przyjmujących. W tym samym roku został także zarejestrowany ipilimumab, co było przełomem w leczeniu chorych na czerniaka. Obecnie wachlarz dostępnych dla nich terapii celowanych jest znacznie szerszy niż jeszcze kilka lat temu. Dysponujemy podwójną blokadą szlaku kinaz MAP, czyli inhibitorami BRAF oraz MEK. W porównaniu z zastosowaniem inhibitorów BRAF w monoterapii, kombinacja inhibitorów BRAF i MEK poprawia przeżycie wolne od progresji choroby oraz przeżycia całkowite pacjentów.

Czy nowa zarejestrowana kombinacja enkorafenibu i binimetynibu jest skuteczniejsza od pozostałych dostępnych w programie lekowym, jeśli chodzi o wydłużenie przeżycia chorych?

Dotychczas nie przeprowadzono badań III fazy, które porównywałyby head to head terapie kombinowane dostępne w polskim programie lekowym leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka. Trudno jest zatem stwierdzić, czy kombinacja enkorafenibu z binimetynibem jest skuteczniejsza od pozostałych. Patrząc jednak na wyniki badania COLUMBUS, można ocenić, że krzywa przeżyć całkowitych przebiega nieco wyżej w przypadku enkorafenibu i binimetynibu. Jeśli chodzi o skuteczność dostępnych terapii celowanych, to odsetki odpowiedzi na leczenie w przypadku starszych kombinacji wynosiły około 70 proc.; odsetki całkowitych odpowiedzi na leczenie dotyczyły ok. 16-17 proc. wszystkich chorych w badaniach III fazy. Mediana czasu wolnego od progresji choroby wynosiła ok. roku, natomiast mediana przeżyć całkowitych ok. 2 lat. W przypadku terapii enkorafenibem z binimetynibem mediana przeżyć wolnych od progresji choroby w badaniu rejestracyjnym wyniosła 14,9 miesiąca, mediana przeżycia całkowitego 33,6 miesiąca.

Mediana czasu odpowiedzi na leczenie enkorafenibem z binimetynibem wydaje się dłuższa niż w przypadku starszych terapii. Także mediana przeżyć całkowitych wyraźnie odbiega od tych median, które osiągano w przypadku badań z dabrafenibem i trametynibem oraz werumafenibem i kobimetynibem.

Patrząc jednak na odsetek przeżyć całkowitych, należy także wziąć pod uwagę, że pacjenci biorący udział w badaniu COLUMBUS żyli w czasach, gdy mieliśmy lepszy dostęp do przeciwciał anty PD-1. Mogło je więc otrzymywać więcej pacjentów po progresji choroby, co mogło też mieć wpływ na odsetek przeżyć całkowitych. Z drugiej strony jednak wynik odsetka przeżyć całkowitych dla monoterapii wemurafenibem w badaniu COLUMBUS pozostaje na zbliżonym poziomie, jak w pozostałych badaniach.

Stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie jest bardzo skuteczne u chorych na zaawansowanego czerniaka. W krótkim czasie od zastosowania terapii uzyskują oni ogólną poprawę stanu zdrowia. U osób z objawami choroby następuje szybkie ich zatrzymanie. Chorzy z przerzutami w tkance podskórnej sami szybko obserwują, że w ciągu pierwszego tygodnia od zastosowania terapii kombinowanej, zmiany zaczynają się zmniejszać.

Leczenie celowane przynosi widoczne efekty także u pacjentów w ciężkim stanie ogólnym. Jakie czynniki decydują o skuteczności leków ukierunkowanych molekularnie?

Abyśmy mogli zastosować leczenie celowane, należy w pierwszej kolejności potwierdzić obecność mutacji BRAF u chorego. Obecnie wykonanie takiego testu uważa się już za standard w postępowaniu diagnostycznym u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Wciąż jednak trzeba przypominać, że prawidłowa diagnostyka, w tym ocena ekspresji białka PD-L1 oraz obecności mutacji BRAF, jest niezbędna do dobrania skutecznego leczenia dla chorych na zaawansowanego czerniaka, także tych, u których konieczne jest zastosowanie leczenia uzupełniającego po całkowitej resekcji nowotworu.

Oceniając skuteczność terapii inhibitorami BRAF i MEK w badaniach II i III fazy, potwierdzono także, że stężenie dehydrogenazy mleczanowej (dehydrogenaza kwasu mlekowego, LDH) — enzymu, występującego we wszystkich komórkach ciała ludzkiego — wpływa na odpowiedź pacjenta na leczenie celowane. Inhibitory BRAF i MEK działają niezależnie od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego, ale wysokie stężenie LDH może obniżać skuteczność terapii.

W swojej praktyce klinicznej stosuje pani u pacjentów leki ukierunkowane molekularnie. Czy efekty tego leczenia są zgodne z uzyskanymi w badaniach?

Leczenie inhibitorami BRAF i MEK jest skuteczne. Pacjenci w dobrym stanie ogólnym, z prawidłowym stężeniem LDH w momencie rozpoczęcia leczenia, z małą liczbą zajętych narządów odpowiadają na terapię przez długi okres. W grupie pacjentów, którym udało się uzyskać całkowitą odpowiedź na leczenie, obserwujemy nawet 7-letnie przeżycia. Gorsze wyniki osiągają chorzy, którzy uzyskali tylko częściową odpowiedź na leczenie lub nie uzyskali jej wcale. W praktyce klinicznej obserwujemy także, że korzyść z leczenia odnoszą pacjenci z przerzutami do OUN. Niezależnie od lokalizacji zmian narządowych, widzimy odpowiedź na leczenie — następuje ona tak samo szybko, jak u pozostałych chorych ze zmianami w innych narządach miąższowych. Znanym jednak problemem chorych z przerzutami do OUN jest utrzymanie odpowiedzi na leczenie inhibitorami kinaz.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

W badaniu COLUMBUS wykazano także, że leczenie enkorafenibem i binimetynibem jest lepiej tolerowane przez chorych niż leczenie innymi kombinacjami inhibitorów BRAF i MEK. Jakie działania niepożądane obserwuje się najczęściej w przypadku leczenia ukierunkowanego molekularnie?

Profil bezpieczeństwa i toksyczność dostępnych obecnie w programie lekowym terapii istotnie różnią się od siebie. Działania niepożądane wynikające z zastosowania kombinacji inhibitorów BRAF i MEK obserwujemy praktycznie u wszystkich chorych, bo aż u 98 proc. Większość z nich nie wpływa w znaczący sposób na jakość życia chorych. Jednym z takich działań jest toksyczność skórna, częściej występująca u chorych, u których stosowano inhibitory w monoterapii. Z dostępnych w programie lekowym kombinacji toksyczność skórna najczęściej pojawia się po zastosowaniu połączenia wemurafenibu i kobimetynibu, najrzadziej po enkorafenibie z binimetynibem. Inne powikłanie o niskim stopniu toksyczności, jakim są biegunki i nudności, występuje znacznie częściej po zastosowaniu wemurafenibu i kobimetynibu, rzadziej pozostałych kombinacji inhibitorów BRAF i MEK.

U pacjentów mogą także pojawić się toksyczności III i IV st., aczkolwiek w przypadku inhibitorów kinaz są one zwykle odwracalne. Nieco większą toksyczność terapii III i IV st. obserwujemy po zastosowaniu wemurafenibu i kobimetynibu niż w przypadku pozostałych kombinacji — stosunek 70 proc. vs 58 proc. Działania niepożądane prowadzące do wcześniejszego zakończenia terapii występują u 12-15 proc. leczonych. Kolejne działanie niepożądane w postaci gorączki jest charakterystyczne dla dabrafenibu i notuje się je u ponad 50 proc. pacjentów przyjmujących połączenie dabrafenibu i trametynibu, najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia. W przypadku tak leczonych pacjentów bardzo ważna jest prawidłowa edukacja. Chory musi wiedzieć, jak powinien się zachować w momencie pojawienia się wysokich, często występujących gorączek. Najlepiej wydać pacjentowi kartę informacyjną o tym, jak ma postępować w przypadku wystąpienia niepokojących objawów, aby nie kontynuował leczenia w momencie, gdy pojawią się u niego gorączka lub dreszcze.

Nowe zapisy w programie lekowym umożliwiają lekarzom zmianę terapii na inną dostępną, jeśli u chorego wystąpią niepokojące objawy.

Możliwość zmiany stosowanego leku w obrębie programu lekowego jest bardzo dobrą regulacją, na którą czekaliśmy od długiego czasu. W praktyce klinicznej oznacza to, że w momencie, gdy jedna z zastosowanych u chorego kombinacji leków jest przez niego źle tolerowana, możemy zastosować kolejną, licząc na ustanie działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę, że w programie lekowym pojawiły się nowe cząsteczki o innym profilu toksyczności i bezpieczeństwa terapii, wydaje się, że większa liczba pacjentów będzie mogła obecnie skorzystać z leczenia celowanego.

KOMENTARZ: Do korzystnych zmian w programie lekowym powinna dołączyć terapia adiuwantowa

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, przewodniczący rady naukowej Akademii Czerniaka:

Wrześniowa lista refundacyjna przyniosła część z wyczekiwanych zmian w zakresie programu lekowego leczenia zaawansowanego czerniaka. Bardzo pozytywną zmianą jest wprowadzenie nowych leków ukierunkowanych molekularnie oraz leków immunokompetentnych.

Postępowanie immunoterapeutyczne jest oparte na działaniu inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego. W Polsce dotychczas mieliśmy do dyspozycji dwa leki z grupy inhibitorów anty-PD-1 oraz jeden lek anty-CTLA-4. Mogliśmy je stosować tylko oddzielnie, choć widzieliśmy, że podanie jednoczasowe daje lepsze efekty terapii, ale także — o czym musimy pamiętać — wykazuje większą toksyczność.

Wraz z wrześniową listą refundacyjną wachlarz terapeutyczny został poszerzony o możliwość stosowania niwolumabu i ipilimumabu jako terapii łączonej. Daje to znacznie lepsze efekty leczenia, a tym samym przekłada się na korzyści, jakie z terapii odnosi sam pacjent. Kolejnymi cząsteczkami, które pojawiły się na wrześniowej liście refundacyjnej, są leki z grupy inhibitorów BRAF i MEK. Jest to grupa leków skierowana do pacjentów, u których na podstawie specjalistycznych badań molekularnych stwierdzamy w czerniaku mutację BRAF. Taka diagnoza determinuje stosowanie terapii celowanej w postaci inhibitorów BRAF i MEK, która u tych chorych wykazuje najwyższą skuteczność.

Nowa kombinacja, która pojawiła się w programie lekowym, to połączenie enkorafenibu i binimetynibu. W badaniu III fazy COLUMBUS, w którym porównywano kombinacje enkorafenibu i binimetynibu z dotychczas stosowanymi w programie lekowym inhibitorami BRAF, wykazano, że przy zastosowaniu tego połączenia lekowego mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosi 14,9 miesiąca, a mediana całkowitego czasu przeżycia 33,6 miesiąca, czyli jest najdłuższa z obserwowanych w badaniach z terapiami celowanymi.

Obecnie u około 15 proc. pacjentów terapia inhibitorami BRAF i MEK powodowała działania niepożądane, które były powodem jej przerwania. Pozostałe skutki uboczne to zdarzenia o niższej toksyczności, np. w postaci zmian skórnych, gorączki czy biegunek, z którymi co prawda potrafimy sobie radzić, ale mogą one wpływać niekorzystnie na jakość życia chorego.

Zwiększenie liczby leków celowanych dostępnych w ramach programu lekowego to bardzo dobrze oceniana przez specjalistów zmiana. Daje nam ona możliwość prowadzenia terapii u chorych, u których dotychczas musieliśmy przerywać terapię z powodu nietolerancji tych leków. Zagwarantowany dziś szerszy wachlarz możliwości terapeutycznych pozwala na „przenoszenie” pacjenta z jednej kombinacji leków do drugiej w momencie pojawienia się działań niepożądanych.
Mówiąc o terapii celowanej, warto także wspomnieć, że leki ukierunkowane molekularnie są podawane w formie doustnej. Leczenie pacjenta zatem nie wiąże się z koniecznością cyklicznych hospitalizacji. Stan zdrowia pacjenta jest oczywiście oceniany przez specjalistę zgodnie z wytycznymi zawartymi w zapisach programu lekowego. Samo leczenie nie jest jednak dla chorego uciążliwe, pozwala mu prowadzić aktywne życie zawodowe i społeczne, a skutki uboczne nie wpływają na wygląd chorego (bardzo rzadko obserwuje się działania niepożądane terapii celowanej związane z np. utratą włosów, które są często obserwowane w przypadku leczenia cytostatykami).

Wrześniowa nowelizacja programu lekowego wprowadza także zmiany dotyczące prowadzenia terapii lekowej. Pozwala na zastosowanie tzw. wakacji terapeutycznych, czyli przerwanie terapii w momencie stabilizacji choroby bądź jej regresji. Jest to dla nas równie cenny zapis, o który walczyliśmy od miesięcy.

Oznacza to bowiem, że chorzy, u których nastąpiła wznowa procesu nowotworowego po przerwaniu leczenia, będą mogli powrócić do terapii w ramach programu lekowego. Dotychczas było to niemożliwe.

Choć nowa lista refundacyjna przyniosła korzystne dla pacjentów zmiany, wciąż kwestią nierozwiązaną pozostaje dostęp do terapii adiuwantowej. Przypomnę, że jest to leczenie uzupełniające, które stosujemy u pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka. W leczeniu adiuwantowym stosujemy immunoterapię lub — u chorych z potwierdzoną mutacją BRAF — terapię celowaną. Leczenie to, chociaż jest niezwykle skuteczne i wielu krajach stanowi standard postępowania, w Polsce nadal jest realizowane jest w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL). Chorzy mogą je otrzymać po złożeniu wniosku do Ministerstwa Zdrowia, który musi zostać zatwierdzony przez konsultanta wojewódzkiego lub krajowego oraz Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT), co wiąże się z długim czasem oczekiwania na leczenie.

RDTL można uznać tylko za rozwiązanie pomostowe w oczekiwaniu na refundację leku. Zgodnie z opinią AOTMiT, wszystkie leki dostępne w terapii adiuwantowej powinny być w przyszłości stosowane w ramach jednego wspólnego programu lekowego. Niestety, najnowsza lista refundacyjna nie przyniosła zmian w tym zakresie. Liczymy, że kolejne decyzje resortu zdrowia będą bardziej przychylne dla pacjentów będących kandydatami do leczenia uzupełniającego i chorych już je przyjmujących.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Monika Rachtan. Materiał partnera

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.