Rosną szanse pacjentów z zaawansowanym czerniakiem

Rozmawiała Monika Rachtan/Materiał partnera
opublikowano: 24-02-2021, 15:59

Immunoterapia i terapia celowana stanowią obecnie podstawę leczenia chorych w III i IV stopniu zaawansowania czerniaka. Nowe zapisy programu lekowego B.59 gwarantują dostęp do terapii w ramach leczenia uzupełniającego i systemowego. O tym, jak wprowadzone niedawno zmiany w programie lekowym wpłyną na rokowania pacjentów z czerniakiem, rozmawiamy z dr. hab. n. med. Jackiem Mackiewiczem.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
O KIM MOWA
Dr hab. n. med. Jacek Mackiewicz

jest specjalistą w dziedzinie onkologii klinicznej, kierownikiem Oddziału Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej Szpitala Klinicznego im. H. Święcickiego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Na czym polegają wprowadzone w ostatnim czasie zmiany w programie leczenia zaawansowanego czerniaka?

Wrzesień 2020 r. i styczeń 2021 r. przyniosły wiele istotnych zmian w zakresie refundacji leków dla chorych na czerniaka. We wrześniu 2020 r. poszerzono możliwości terapeutyczne w leczeniu zaawansowanego i nieoperacyjnego czerniaka. Do programu lekowego trafiły nowe kombinacje lekowe zarówno dla chorych wymagających terapii celowanej, jak i immunoterapii.

Od września ubiegłego roku chorzy na miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka mogą otrzymywać w ramach programu lekowego B.59 połączenie przeciwciała anty-PD-1 — niwolumabu z przeciwciałem anty-CTLA-4 — ipilimumabem. Oprócz zmian w dostępie do immunoterapii, wprowadzono także zmiany systemowe, pozwalające na przerwanie terapii po dwóch latach u pacjentów, u których udało się uzyskać trwałą odpowiedź na leczenie. Chorzy pozostają pod stałą obserwacją onkologiczną, a w przypadku progresji choroby mogą znów być leczeni w programie lekowym. „Wakacje terapeutyczne” to rozwiązanie, które wpływa nie tylko na jakość życia chorego, ponieważ pozwala na ograniczenie skutków ubocznych terapii czy zmniejszenie liczby hospitalizacji, ale także na budżet państwa, bo umożliwia zredukowanie kosztów leczenia.

W programie leczenia miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka dostępna jest także nowa kombinacja inhibitorów BRAF i MEK dla chorych z potwierdzoną mutacją w genie BRAF — połączenie enkorafenibu z binimetynibem. Dodatkowo we wrześniu zapisy programu lekowego zostały ujednolicone dla wszystkich inhibitorów BRAF i MEK, co w codziennej praktyce klinicznej ułatwia lekarzom kwalifikację chorych do poszczególnych metod terapii, jak również prowadzenie samego leczenia. Od końca 2020 r. dysponujemy zatem dostępem do wszystkich zarejestrowanych terapii w chorobie zaawansowanej: u chorych na nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego czerniaka w stopniu III oraz przerzutowego w stopniu IV.

Co zmodyfikowano w programie w tym roku?

Kolejne zmiany w programie lekowym (styczeń 2021 r.) pozwalają nam na stosowanie zarówno immunoterapii, jak i terapii celowanej także w leczeniu uzupełniającym (terapia adiuwantowa). Dotychczas leczenie uzupełniające było dostępne w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL), a później w ramach Funduszu Medycznego. Choć teoretycznie nasi pacjenci także wówczas mieli dostęp do leczenia, to wnioskowanie o terapię wiązało się z wieloma formalnościami i wymagało oczekiwania na decyzję konsultanta wojewódzkiego oraz Ministerstwa Zdrowia.

Od stycznia 2021 r. w programie lekowym w leczeniu uzupełniającym dostępne są przeciwciała anty--PD-1: pembrolizumab i niwolumab oraz połączenie inhibitora BRAF i MEK: dabrafenibu z trametynibem. Kombinacja inhibitorów BRAF i MEK może być stosowana u chorych, u których potwierdzono obecność mutacji w genie BRAF, natomiast przeciwciała anty-PD-1 mogą być podawane niezależnie od statusu tej mutacji.

Które z wprowadzonych zmian są, pana zdaniem, najważniejsze?

Wszystkie zmiany są bardzo istotne i trudno ustanowić ich gradację. Każda z nich może wpływać na poprawę rokowania i jakości życia pacjentów, o każdą z nich walczyli zarówno lekarze, jak i środowiska pacjenckie.

Na jakie zatem opcje leczenia może liczyć od stycznia 2021 r. pacjent, u którego zdiagnozowano czerniaka?

U pacjenta po przeprowadzonej resekcji zmiany pierwotnej i zmian przerzutowych do regionalnych węzłów chłonnych oraz zmian in-transit (chorzy w III stopniu zaawansowania czerniaka po leczeniu chirurgicznym) możliwe jest zastosowanie leczenia uzupełniającego w postaci terapii anty-PD-1 niwolumabem lub pembrolizumabem. Dodatkowo chory może otrzymać niwolumab po usunięciu przerzutów odległych (IV stopień zaawansowania). W przypadku stwierdzenia mutacji w genie BRAF możliwe jest zastosowanie kombinacji inhibitora BRAF i MEK — dabrafenibu z trametynibem. Leczenie uzupełniające w tej grupie pacjentów jest stosowane przez 12 miesięcy lub krócej, jeśli wcześniej dojdzie do nawrotu choroby, co jest równoznaczne z nieskutecznością terapii.

Kolejną grupę stanowią chorzy na nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego czerniaka (III stopnień zaawansowania) lub czerniaka z przerzutami odległymi (IV stopień). U tych pacjentów można zastosować terapię w postaci przeciwciał anty-PD-1: pembrolizumabu i niwolumabu lub połączenia przeciwciała anty-PD-1 — niwolumabu z przeciwciałem anty- -CTLA-4 — ipilimumabem. Terapie te mogą być stosowane niezależnie od statusu mutacji w genie BRAF. Dla chorych na zaawansowanego czerniaka z potwierdzoną mutacją w genie BRAF obecnie są w programie lekowym przeznaczone trzy kombinacje inhibitorów BRAF i MEK: wemurafenib z kobimetynibem, dabrafenib z trametynibem oraz enkorafenib z binimetynibem.

U których pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem w III i IV stopniu zaawansowania jest stosowana terapia celowana lub immunoterapia? Czy efekty leczenia są porównywalne?

Leczenie celowane, kombinacje inhibitorów BRAF i MEK to terapia adresowana do pacjentów z potwierdzoną mutacją w genie BRAF. Drugi rodzaj terapii jest możliwy do zastosowania u chorych zarówno z obecnością wymienionej mutacji, jak i u chorych, u których mutacja w genie BRAF nie występuje.

Niestety, do chwili obecnej nie dysponujemy wynikami badań head to head, które porównywałyby skuteczność obu tych metod, czyli immunoterapii anty- -PD1 (anty-PD1 + anty-CTLA4) z terapią celowaną inhibitorami BRAF i MEK. Dokonuje się jednak pewnych analiz na podstawie wyników badań rejestracyjnych III fazy, w których porównywane są czas przeżycia wolnego od progresji choroby oraz przeżycia całkowitego. Z pośrednich porównań wyników można wywnioskować, że odsetek przeżycia wolnego od progresji choroby jest wyższy u pacjentów, u których zastosowano immunoterapię niż terapię celowaną. Najlepszą skuteczność obserwujemy po zastosowaniu połączenia niwolumabu z ipilimumabem, które jest ograniczone do chorych w bardzo dobrym stanie ogólnym, z dobrze kontrolowanymi chorobami współistniejącymi.

W praktyce klinicznej leczenie celowane w I linii stosujemy u chorych wymagających szybkiej redukcji masy zmian nowotworowych, u których proces nowotworowy postępuje dynamicznie. Terapia celowana działa bardzo szybko — guzy zmniejszają się nawet po 1-2 tygodniach. Po tym czasie znacznej poprawie ulega także stan ogólny pacjenta, objawy choroby najczęściej ustępują, normalizują się zaburzenia biochemiczne i istotnie polepsza się jakość życia chorego. Terapia celowana również dobrze się sprawdza u chorych z licznymi przerzutami do mózgu.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Podsumowując: terapia celowana, szczególnie w I linii leczenia, jest metodą przeznaczoną dla chorych, u których proces nowotworowy postępuje szybko, konieczne jest także zmniejszenie masy guza w bardzo krótkim czasie. U pozostałych chorych raczej będziemy stosowali immunoterapię. W doborze leczenia będą miały znaczenie również schorzenia dodatkowe pacjenta, ponieważ każda z grup leków charakteryzuje się innym profilem toksyczności. Oczywiście, chorzy prezentujący mutację w genie BRAF, u których dojdzie do progresji choroby po zastosowaniu immunoterapii w pierwszej linii, w drugiej linii leczenia otrzymają terapię celowaną inhibitorami BRAF i MEK.

Wspomniał pan o profilu toksyczności. Z jakimi powikłaniami jest związane stosowanie immunoterapii i terapii celowanej?

Profil toksyczności poszczególnych grup leków, które możemy stosować w leczeniu czerniaka jest odmienny. Zastosowanie immunoterapii jest związane z występowaniem działań niepożądanych o charakterze immunologicznym. Powikłania 1. i 2. stopnia wywołane leczeniem zazwyczaj nie mają większego znaczenia klinicznego. W przypadku wystąpienia powikłań 3. i 4. stopnia konieczna jest szybka interwencja. Jeśli nie będą one leczone w odpowiedni sposób, stanowią zagrożenie dla zdrowia i życia chorego.

Ciężkie powikłania pochodzenia immunologicznego po zastosowaniu immunoterapii występują zaledwie u kilku procent chorych na uogólnionego czerniaka, zatem można powiedzieć, że jest to terapia bardzo bezpieczna. U części chorych mogą pojawiać się jednak zmiany nieodwracalne w postaci zaburzeń pracy określonych narządów (tarczycy, przysadki mózgowej), dlatego ci pacjenci mogą wymagać dożywotniej suplementacji hormonalnej. Występowanie trwałych powikłań wywołanych stosowaniem immunoterapii jest szczególnie niepożądane u chorych, u których stosujemy leczenie uzupełniające. Celem terapii adiuwantowej jest całkowite wyleczenie chorego, zatem generowanie trwa- łych powikłań będzie wpływać na pogorszenie jakości życia wyleczonego z nowotworu chorego.

W terapii celowanej działania niepożądane 3. i 4. stopnia występują częściej niż w przypadku immunoterapii. U pacjentów obserwuje się wysoką gorączkę, zmęczenie czy biegunkę. Charakter tych powikłań jest zatem inny niż tych znanych z leczenia za pomocą immunoterapii. Warto jednak podkreślić, że działania niepożądane wywołane leczeniem celowanym, są odwracalne. Mimo to trzeba zaznaczyć, że powikłania wywołane stosowaniem kombinacji inhibitorów BRAF i MEK mogą znacząco wpływać na jakość życia chorego podczas terapii i są powodem przerwania leczenia przez część chorych. Dlatego bardzo istotną dla pacjentów zmianą jest poszerzenie dostępnych w programie lekowym kombinacji BRAF i MEK. Dzięki temu jesteśmy w stanie zmieniać połączenia leków w momencie pojawienia się nieakceptowalnych powikłań.

Pierwszy raz zastosowaliśmy nową kombinację enkorafenibu z binimetynibem u chorego, u którego wystąpiła toksyczność wątrobowa po leczeniu wemurafenibem z kobimetynibem. Terapia została zmieniona na połączenie dabrafenibu z trametynibem, ale i w tym przypadku toksyczność utrzymywała się. Zdecydowaliśmy się więc na nową opcję leczenia — połączenie enkorafenibu z binimetynibem. Po modyfikacji pierwotnej dawki leków udało się uzyskać normalizację prób wątrobowych i mogliśmy bezpiecznie prowadzić dalej leczenie. Chory odpowiedział na terapię i ją kontynuuje. Gdy więc przy wyborze terapii bierzemy pod rozwagę jej toksyczność, musimy odnieść to do ogólnej kondycji pacjenta, chorób współistniejących, a także jego wieku.

Jaka jest skuteczność leczenia systemowego u pacjentów z uogólnionym czerniakiem? Jak wielu udaje się wyleczyć?

Wciąż nie ma odpowiedzi na pytanie, czy możliwe jest wyleczenie chorych na czerniaka z przerzutami. Wiele wskazuje na to, że część chorych będzie wyleczona. Wyniki badania rejestracyjnego III fazy dotyczące zastosowania niwolumabu z ipilimumabem wskazują, że mediana przeżycia po zastosowaniu tej kombinacji leków nie została jeszcze osiągnięta. Udało się uzyskać 5-letnie przeżycie u 52 proc. chorych na uogólnionego czerniaka z przerzutami do płuc, wątroby i innych narządów. Tak dobre efekty leczenia zaawansowanego czerniaka jeszcze kilka lat temu były niemożliwe.

Nasze doświadczenia kliniczne z zastosowania omawianej kombinacji nie są jeszcze tak bogate, ponieważ jest ona dostępna w naszym kraju odwrześnia 2020 r. i dopiero zaczyna być wprowadzana u polskich chorych. Natomiast jeśli chodzi o leczenie z zastosowaniem przeciwciał anty-PD-1 w monoterapii — niwoulmab z pembrolizumabem — to polskie wyniki, obejmujące chorych leczonych w programie lekowym MZ, są trochę gorsze od tych prezentowanych w badaniach klinicznych, a 3-letnie przeżycia są na poziomie 37 proc. Obserwacja nadal trwa.

Jeszcze kilka lat temu chorzy na zaawansowanego czerniaka mogli otrzymać leczenie cytostatyczne, które było nie tylko mało skuteczne, ale powodowało także poważne działania niepożądane. Dziś program lekowy pozwala na stosowanie innowacyjnych, skutecznych i bezpiecznych terapii. Czy można więc powiedzieć, że jesteśmy świadkami przełomu w leczeniu czerniaka?

Na pewno tak. Ten przełom dokonał się w ciągu ostatnich 10 lat. Pierwszymi lekami wprowadzonymi do codziennej praktyki klinicznej było przeciwciało anty-CTLA-4 — ipilimumab oraz wermurafenib, czyli inhibitor BRAF stosowany w monoterapii. Z roku na rok obserwowaliśmy pojawianie się i rejestrację nowych leków oraz kombinacji lekowych. Jeszcze 10 lat temu chorzy na zaawansowanego czerniaka nie mieli żadnych szans na wieloletnie przeżycie. Mediana ich przeżycia wynosiła 6 miesięcy i praktycznie wszyscy pacjenci, u których rozpoznany był czerniak z przerzutami, umierali. Obecnie śmiertelność w tym nowotworze nadal jest wysoka, ale dzięki nowym terapiom istnieje szansa na wieloletnie przeżycie.

W naszej klinice opiekujemy się pacjentami, którzy otrzymywali immunoterapię w pierwszych badaniach klinicznych przed rokiem 2010 i kilku z nich nadal żyje. W ich przypadku możemy powiedzieć, że są to pacjenci wyleczeni z czerniaka z przerzutami, ponieważ ich obserwacja trwa już ponad 10 lat.

Opcje leczenia czerniaka na podstawie programu lekowego B.59

Leczenie czerniaka skóry lub błon śluzowych (ICD-10 C43) - Stan na 1.01.2021 https://www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-onkologiczne

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.