M. Stajszczyk: Częstość występowania RZS w Polsce jest szacowana na 0,9 proc. w populacji ogólnej, co oznacza, że liczba pacjentów wynosi ok. 345 700, przy czym u kobiet jest to 1,06 proc. populacji, a u mężczyzn 0,74 proc. W 2017 r. na całym świecie w porównaniu z rokiem 1990 odnotowano wzrost chorobowości RZS o 7,4 proc. i zapadalności o 8,2 proc. Globalnie w 2017 r. było prawie 20 mln pacjentów z RZS, stwierdzono ok. 1,2 mln nowych zachorowań oraz 3,4 mln utraconych lat życia wskutek niesprawności lub przedwczesnej śmierci, które są spowodowane chorobą.

Współwystępowanie innych chorób u pacjentów z RZS ma istotne znaczenie dla ich rokowania i wiąże się z większą śmiertelnością. W badaniu obejmującym populację polską najczęstszymi chorobami współistniejącymi były: nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca i cukrzyca. Większa współchorobowość znacząco zmniejsza szansę na uzyskanie niskiej aktywności choroby.

Czy możliwe jest wczesne rozpoznanie choroby i jak wygląda leczenie?

M.S.: Wczesne rozpoznanie RZS jest obecnie możliwe na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych ACR i EULAR z 2010 r. Celem leczenia jest uzyskanie remisji klinicznej lub niskiej aktywności choroby, hamowanie strukturalnego uszkodzenia stawów i postępu niepełnosprawności, a w konsekwencji poprawa jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia. Bardzo ważnym celem terapii jest także szybkie ustąpienie bólu, zmęczenia i sztywności porannej stawów — kluczowych objawów choroby z punktu widzenia pacjentów.

Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami, pierwszą linię terapii stanowią klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat. Brak uzyskania remisji lub niskiej aktywności RZS za pomocą dwóch terapii klasycznych stanowi wskazanie do zastosowania leków biologicznych lub inhibitorów kinaz janusowych (JAK). Pacjenci, u których występują niekorzystne czynniki rokownicze, powinni mieć możliwość leczenia biologicznego albo inhibitorami JAK, w przypadku braku osiągnięcia celu leczenia przy użyciu jednego leku klasycznego. Chorzy, którzy nie mogą przyjmować metotreksatu w ramach terapii skojarzonej, mogą odnieść większą korzyść z leczenia tocilizumabem oraz inhibitorami JAK niż innymi lekami biologicznymi. Dodatkowo w przypadku braku skuteczności pierwszego inhibitora TNF-alfa zaleca się zastosowanie w kolejnej linii preferencyjnie leku biologicznego o innym mechanizmie działania lub inhibitora JAK, dopiero w przypadku ich nieskuteczności — kolejnego inhibitora TNF-alfa. Jest to zgodne z wynikami badań obserwacyjnych i danych z rejestrów, które wskazują, że zmiana mechanizmu działania daje większą szansę na uzyskanie celu leczenia.

Jaki jest dostęp pacjentów z RZS do leczenia biologicznego w Polsce?

I. Obarska: Na tle innych krajów europejskich dostęp pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów do innowacyjnego leczenia jest w Polsce bardzo słaby. Według udostępnionych przez NFZ w ostatnim czasie danych, w 2017 r. było ok. 4700 chorych na RZS (pacjenci powyżej 18. r.ż.), którzy otrzymali lek w programie (zidentyfikowani na podstawie unikalnych numerów PESEL), a w 2018 r. ok. 5460, czyli więcej niż wszystkich pacjentów, dla których rozliczono ryczałt diagnostyczny w programie lekowym B.33. Dane dla 2019 r., podobnie jak dla 2016 r. i poprzednich nie są jeszcze dostępne.

Liczba leczonych stanowi niewiele ponad 1,5 proc. populacji chorych. W krajach Europy Zachodniej odsetek ten sięga 30 proc. Do programu włączani są pacjenci z dużą aktywnością choroby. Ograniczeniem jest czas leczenia, który dla pacjentów z RZS przy pierwszym podawaniu leku biologicznego nie może być dłuższy niż 18 miesięcy. Chory, któremu przestano podawać lek biologiczny z powodu remisji lub niskiej aktywności choroby, a następnie stwierdzono u niego nawrót aktywnej choroby, jest ponownie włączany do leczenia. W przypadku szybkiego nawrotu i ponownego leczenia o czasie terapii decyduje lekarz, co jest dobrym rozwiązaniem.

Czy w Polsce wszędzie dostęp do tych terapii jest jednakowy?

I.O.: Program lekowy B.33 jest realizowany w 16 województwach, w 79 ośrodkach. Dane dotyczące wysokości kontraktu przeznaczanego przez poszczególne oddziały wojewódzkie NFZ na finansowanie programu w ostatnich siedmiu latach pokazują, że w porównaniu z latami 2013 i 2014 w większości województw w latach 2016-2019 nastąpił skokowy wzrost wielkości finansowania programu lekowego B.33. Stosunkowo najmniejszy wzrost wielkości kontraktu w tym okresie lub nawet brak istotnego wzrostu jest obserwowany w województwach: dolnośląskim, kujawsko-pomorskim, lubelskim, opolskim, podlaskim, świętokrzyskim, warmińsko-mazurskim i zachodniopomorskim. Największą dynamikę przyrostu finansowania zanotowano w województwach: małopolskim, śląskim, łódzkim, wielkopolskim, lubuskim i pomorskim. Województwo mazowieckie charakteryzuje się umiarkowaną dynamiką wzrostu w analizowanym czasie, co wynika częściowo z faktu, że kontrakt w tym województwie w latach 2013-2014 był najwyższy w Polsce. Największą bezwzględną wielkość kontraktu mają województwa: małopolskie, śląskie, mazowieckie i wielkopolskie.

Dlaczego dostęp do leków o różnym mechanizmie działania i personalizacja leczenia są ważne?

M.S.: Heterogeniczność choroby sprawia, że pacjenci wymagają dostępu do leków o różnych mechanizmach działania, ponieważ przez całe życie mogą potrzebować zastosowania wielu terapii. Im więcej opcji, tym większa optymalizacja procesu leczenia. Dostępność do coraz nowszych i efektywnych terapii RZS może pozwolić na utrzymanie stanu remisji klinicznej w długim horyzoncie czasowym, optymalnie przez całe życie pacjenta. Leczenie powinno opierać się na decyzjach uzgodnionych wspólnie przez pacjenta i reumatologa, ponieważ brak świadomej akceptacji pacjenta dotyczącej wyboru terapii może skutkować nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich.

Personalizacja leczenia nie jest przywilejem, lecz wymogiem w procesie spowalniającym postęp przewlekłej choroby, która grozi niepełnosprawnością. To lekarz wraz z pacjentem powinien decydować o podejmowanych metodach leczenia, biorąc pod uwagę nie tylko aspekty kliniczne, lecz także osobiste potrzeby i preferencje chorego. Brak świadomej akceptacji pacjenta dotyczącej wyboru terapii może skutkować niestosowaniem się do zaleceń lekarskich.

Czy konkurencja na rynku leków biologicznych i spadek ich cen przekładają się na poprawę dostępności leczenia?

I.O.: Spadek cen leków biologicznych w naturalny sposób otwiera drogę do leczenia większej liczby pacjentów lekami zarówno już refundowanymi w danym wskazaniu, jak i nowymi, których refundacja jest możliwa dzięki obniżeniu całkowitych kosztów leczenia w danym programie lekowym. Dane przedstawione w raporcie dotyczące liczby pacjentów stosujących poszczególne terapie w latach 2016-2019 pokazują, że nadal najczęściej stosowanymi lekami są adalimumab i etanercept, ale największy przyrost dotyczy liczby chorych leczonych tocilizumabem.

Biorąc pod uwagę wzrost wykonania kontraktu na program lekowy B.33 w roku 2018 w stosunku do roku 2016 o ok. 9,7 proc., należy przyjąć, iż zaobserwowany 27-procentowy wzrost dostępności pacjentów do leczenia w tym czasie wynika wprost ze spadku cen leków biologicznych. Dotyczy to zwłaszcza ceny etanerceptu, dla którego w 2016 r. wprowadzono pierwszy biorównoważny odpowiednik.

Czy obserwowane są zmiany preferencji lekarzy i pacjentów dotyczące wyboru poszczególnych terapii?

M.S.: Jedyną cząsteczką, w stosunku do której obserwuje się rokroczny spadek liczby leczonych chorych, jest rytuksymab, który może być zastosowany w programie dopiero po nieskuteczności wcześniejszego leczenia biologicznego. W roku 2018 odnotowano zaledwie 336 pacjentów leczonych rytuksymabem, czyli o 68 mniej niż w 2016 r., co oznacza spadek o 16,8 proc.

Lekiem, który obecnie w największym stopniu odpowiada za mały udział rytuksymabu, jest tocilizumab. Dzięki wysokiej skuteczności klinicznej tocilizumab zajął miejsce rytuksymabu jako terapia preferowana po nieskuteczności inhibitorów TNF-alfa. Jest także często wybieranym lekiem w pierwszej linii terapii. Z uwagi na częściowo wspólny mechanizm działania z tocilizumabem oraz bardziej akceptowaną przez wielu pacjentów postać stosowania, inhibitory JAK mogą stanowić skuteczną alternatywę dla chorych na RZS leczonych w programie lekowym B.33 zarówno w pierwszej, jak i kolejnych liniach terapii. Od 1 września 2019 r. dla polskich pacjentów z RZS dostępne są dwa syntetyczne leki celowane (inhibitory kinaz JAK), stosowane w postaci doustnej: baricytynib i tofacytynib.

Jakie są prognozy dotyczące stosowania inhibitorów JAK w programie lekowym w Polsce?

M.S.: Doskonałym przykładem na to, jak duża jest potrzeba indywidualizacji terapii, a zwłaszcza możliwości wyboru różnych postaci leków w programach lekowych, jest liczba pacjentów leczonych lekami w postaci tabletek w ramach programu „Leczenie stwardnienia rozsianego” (B.29). Pierwszym lekiem w postaci doustnej, który pojawił się w programie w drugiej połowie 2016 r., był fumaran dimetylu. Drugim lekiem w postaci tabletki jest teryflunomid, refundowany w ramach programu od 2017 r. Dane pokazują, że w ciągu trzech lat od pojawienia się pierwszego leku w postaci doustnej ponad 50 proc. pacjentów wraz ze swoimi lekarzami prowadzącymi wybrało ten rodzaj terapii.

Analizując dane z programu B.29 odnośnie do preferencji drogi podania leku w poszczególnych grupach wiekowych i przenosząc je na program lekowy B.33, można szacować, że w perspektywie paru lat w odniesieniu do danych z 2018 r. inhibitorami JAK mogłoby być leczonych ok. 2000 pacjentów. Oczywiście, takie szacunki są dużym uproszczeniem i dopiero praktyka kliniczna pokaże, jak duża liczba chorych i lekarzy będzie wybierała terapie doustne.