Działanie agonistów receptora GLP-1

Analogi GLP-1 to leki inkretynowe, które naśladują działanie hormonu inkretynowego — glukagonopodobnego peptydu 1 (ang. glucagon-like peptide-1, GLP-1). Podobnie jak GLP-1, stymulują one wydzielanie insuliny, głównie w warunkach podwyższonego stężenia glukozy, ograniczają uwalnianie glukagonu oraz hamują uczucie sytości. Leki z grupy agonistów GLP-1 cechują pewne podobieństwa, ale także znaczące różnice, dotyczące budowy, czasu działania, a przede wszystkim efektu sercowo-naczyniowego.

„Dawkowanie tych leków jest zróżnicowane: eksenatyd, w zależności od schematu leczenia, podaje się raz w tygodniu lub dwa razy na dobę, liraglutyd raz na dobę, a dulaglutyd raz na tydzień, niezależnie od posiłku” — wymienia prof. Małecki. I przypomina, że po raz pierwszy zapoznano się z cząsteczkami, które weszły na rynek diabetologiczny na etapie badań III fazy (te badania determinują użycie nowych leków w praktyce klinicznej).

Jakie były wyniki zastosowania agonistów receptora GLP-1 u chorych podczas badań trzeciej fazy? „Dowiedzieliśmy się, że przeważająca liczba pacjentów z cukrzycą typu 2 osiąga redukcję HbA1c, której towarzyszy w zdecydowanej większości przypadków redukcja masy ciała. Nie ma przy tym ryzyka wzrostu hipoglikemii” — wskazuje prof. Małecki.

Specjalista przypomina, że zgodnie z rekomendacjami FDA, od ponad dekady środowisko diabetologiczne wymaga od wszystkich firm, które wprowadzają na rynek nowe cząsteczki, udokumentowania wyników badań CVOT (cardiovascular outcome trials). „Dążymy w nich do uzyskania zbliżonego stężenia hemoglobiny glikowanej, przy zastosowaniu nowej cząsteczki, jakie uzyskujemy przy zastosowaniu terapii standardowej. Celem badań CVOT jest ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego przy zbliżonym poziomie kontroli glikemii” — tłumaczy prof. Maciej Małecki.

Ocena dulaglutydu w REWIND superiority trial

Badanie REWIND (ang. Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes) miało odpowiedzieć na pytanie dotyczące wyższości nowej cząsteczki z punktu widzenia ryzyka sercowo-naczyniowego w stosunku do terapii standardowej.

Dulaglutyd, podawany w iniekcjach raz w tygodniu, przyczynił się, w porównaniu z placebo, do istotnej redukcji ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem oraz wystąpienia udaru mózgu niezakończonego zgonem.

Badanie REWIND różniło się od innych badań CVOT.

Większość pacjentów włączonych do badania stanowili chorzy bez wcześniej rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej, a tylko z czynnikami jej ryzyka (69 proc.). Pacjenci ze zdiagnozowaną chorobą sercowo-naczyniową stanowili tylko 31 proc. badanej populacji. To było unikalną cechą tego badania.

Czas jego trwania (prawie 5,5 roku) był najdłuższy ze wszystkich dotychczas przeprowadzonych badań tego typu. Ponadto wyjściowa wartość HbA1c u pacjentów wynosiła średnio 7,3 proc. i była najniższa w porównaniu z innymi podobnymi badaniami. Natomiast odsetek kobiet uczestniczących w badaniu REWIND był najwyższy (46 proc.) w porównaniu z innymi badaniami.

W ocenie prof. Małeckiego: „Kohorta pacjentów włączona do badania odpowiada temu, co najczęściej widzimy w naszych gabinetach lekarskich”. Przypomina, że badanie obejmowało relatywnie niewielki odsetek pacjentów z retinopatią cukrzycową i z istotnym upośledzeniem eGFR. Była to więc grupa chorych, u której wykazanie pozytywnego efektu działania leku nie było łatwe. Prof. Małecki zaznacza także, że celem badania nie było wykazanie różnicy w zakresie siły terapeutycznej dulaglutydu, mierzonego redukcją glikemii w stosunku do innych aktywnych cząsteczek, którymi byli leczeni pacjenci, w stosunku do placebo.

„Chodziło o to, żeby udowodnić działanie pozaglikemiczne leku, czyli korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. A ten u pacjentów leczonych dulaglutydem jest znakomity — wyjaśnia prof. Małecki. — Trzeba podkreślić, że to korzystne działanie było identyczne zarówno u pacjentów, którzy przebyli już incydent sercowo-naczyniowy, jak i u tych, którzy nie mieli jeszcze tego rodzaju rozpoznania”. Właśnie ten fakt w znacznym stopniu zdeterminował obecne brzmienie zaleceń diabetologicznych ADA/EASD.

„Dziś nie ulega wątpliwości, że dulaglutyd jest niezwykle korzystny zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej prewencji sercowo-naczyniowej u pacjentów z cukrzycą typu 2. Dodanie dulaglutydu w podstawowej dawce terapeutycznej (1,5 mg podskórnie), podawanej raz na tydzień, zredukowało liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych w okresie 5 lat, czyli w trakcie trwania badania” — wskazuje diabetolog. Korzystny efekt dotyczył zarówno kobiet, jak i mężczyzn, osób z wysokim i niskim BMI, z wyjściową chorobą sercowo-naczyniową i bez niej, z niskim i wysokim stężeniem HbA1c. „Było to pierwsze badanie typu CVOT, które zostało przeprowadzone od razu z założeniem superiority” — podkreśla prof. Małecki.

Co wykazało badanie DISPEL (badanie RWE) i dalsze analizy

Warto przyjrzeć się kilku badaniom, w których grupy pacjentów porównywano przy użyciu metody propensity score matching. Celem badania DISPEL (Dulaglutide vs Basal InSulin in Injection Naēve Patients with Type 2 Diabetes: Effectiveness in Real World) było porównanie efektów klinicznych dodania do dotychczasowego leczenia hipoglikemizującego (dwa leki doustne, najczęściej metformina i pochodna sulfonylomocznika) insuliny bazowej albo dulaglutydu.

„Okazało się, że dulaglutyd był skuteczniejszy niż insulina bazowa. Różnica wynosiła prawie 1 proc. HbA1c. Natomiast wtórna analiza AWARD-2 ujawniła, że dulaglutyd w porównaniu do insuliny glargine zapewniał nie tylko większą redukcję hemoglobiny glikowanej, ale też dużo lepszy profil bezpieczeństwa oceniany liczbą niedocukrzeń” — mówi prof. Małecki.

Warto też przywołać analizę oceniającą adherence (stosowanie się do zaleceń) i persistence (wytrwałość w terapii), kontrolę glikemii i koszty terapii w 12-miesięcznej obserwacji u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu, którego wyniki opublikowano na łamach „Diabetes, Obesity and Metabolism”, porównywano dulaglutyd z liraglutydem lub eksenatydem podawanym raz na tydzień.

Jak twierdzi prof. Maciej Małecki, analiza pokazała, że pacjenci chętniej kontynuowali terapię dulaglutydem, niż innymi badanymi cząsteczkami. Dodatkowo, w grupie, która stosowała dulaglutyd odnotowano wyraźnie większą redukcję HbA1c (0,3-0,4 proc.). Jaki z tego wniosek? „U pacjentów, którzy lepiej stosowali się do zaleceń (adherence), dochodziło do większej redukcji hemoglobiny glikowanej. Co potwierdza znaną prawdę, że tylko lek, który jest stosowany (czyli przyjmowany przez chorego), ma szansę zadziałać” — podsumowuje specjalista.

Porównanie z dwoma innymi analogami GLP-1 dulaglutyd vs liraglutyd vs semaglutyd

Podczas ostatniego kongresu American Diabetes Associaton (ADA) zaprezentowano dwa inne ciekawe doniesienia naukowe. W analizie rejestrowej oceniającej dulaglutyd vs liraglutyd na podstawie RWD oceniano ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych.

„Ryzyko pierwszo- i drugorzędowego punktu końcowego było podobne w obu grupach. Pacjenci stosujący dulaglutyd mieli mniejsze prawdopodobieństwo zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca. Warto też podkreślić, że dyskontynuacja dulaglutydu była mniejsza niż liraglutydu, co zapewne przekłada się na te korzyści kliniczne” — twierdzi prof. Małecki.

W innej retrospektywnej analizie rejestrowej komparatorem dla dulaglutydu był stosowany raz na tydzień semaglutyd. Porównywano w niej adherence i persistence oraz ryzyko przerwania terapii. We wszystkich tych trzech aspektach odnotowano w tej analizie przewagę dulaglutydu nad porównywanym agonistą receptora GLP-1: adherence (59,7 proc. vs 42,7 proc.), persistence (143,6 dni vs 129,9 dni), ryzyko przerwania terapii (30,8 proc. vs 40,8 proc.).

„Badania RWD, przeprowadzone na dużych grupach pacjentów z cukrzycą typu 2, potwierdzają wyniki randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem agonistów GLP-1. W szczególności dowodzą, że leki te wykazują wyższą skuteczność w stosunku do insuliny bazalnej przy intensyfikacji terapii w cukrzycy typu 2 i powinny być preferowane jako leczenie iniekcyjne pierwszego rzutu” — konkluduje prof. Małecki.

Jednocześnie przypomina, że agoniści GLP-1 nie charakteryzują się efektem klasy, a efektywność terapeutyczna poszczególnych preparatów jest różna. „Dulaglutyd niewątpliwie cechuje duża skuteczność, która przynajmniej częściowo wydaje się wynikać z wyjątkowej trwałości terapii” — dodaje ekspert.

Modyfikacja postępowania terapeutycznego

Pacjenci z cukrzycą typu 2 i chorobami sercowo-naczyniowymi stanowią ogromną grupę chorych, z którymi lekarze na co dzień spotykają się w swoich gabinetach.

„Obecnie, z uwagi na bezsprzecznie korzystne wyniki badania REWIND oraz licznych innych badań CVOT, będziemy mieli do czynienia z rosnącą modyfikacją praktyki klinicznej w cukrzycy typu 2 — uważa prof. Maciej Małecki. — Trzeba choćby wspomnieć o wzmocnieniu roli agonistów receptora GLP-1 jako pierwszej terapii iniekcyjnej oraz silnej wśród nich pozycji dulaglutydu.

Powodów jego wyróżnienia jest kilka: stosowanie raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku, wygodny pen ze schowaną igłą, ustawiona dawka, początek działania po pierwszej dawce, niskie ryzyko hipoglikemii, utrata masy ciała oraz przede wszystkim korzyści sercowo-naczyniowe zarówno u tych, którzy już mają zdiagnozowaną chorobą sercowo-naczyniową, i też u tych, którzy mają jedynie jej czynniki ryzyka” — podsumowuje prof. Maciej Małecki.

Materiał z sesji naukowej, której przewodniczył prof. dr hab. n. med. Edward Franek, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Zastosowanie agonistów GLP-1 w praktyce klinicznej