Dlaczego wciąż nie opracowano idealnej insuliny?

„Przede wszystkim dlatego, że jest bardzo trudno odtworzyć fizjologiczny rytm jej wydzielania. Insulina wydzielana jest w warunkach podstawowych na bardzo niewielkim poziomie i jedynie spożycie posiłku powoduje zwiększenie wydzielania sekrecji insuliny” — zauważyła prof. dr hab. n. med. Irina Kowalska z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

W warunkach fizjologicznych insulina wydzielana jest do krwi, natomiast w ramach leczenia podawana jest do tkanki podskórnej. Dla wyrównania glikemii ma znaczenie czas wchłaniania preparatu. Ponadto bardzo często podczas terapii insuliną w okresach między posiłkami stężenie insuliny jest nieco wyższe niż w warunkach fizjologicznych. Między innymi te ograniczenia powodują, że poszukuje się coraz nowszych preparatów insuliny.

Jakie są możliwości stosowania terapii insuliną w cukrzycy typu 2? Przede wszystkim należy odpowiedzieć na pytanie o jakiej grupie chorych mówimy. Pacjenci z cukrzycą typu 2 wymagający terapii insuliną stanowią bardzo zróżnicowaną populację. Jedni nie mają innych chorób oprócz cukrzycy, ale wielu jest obciążonych dodatkowymi chorobami, zwłaszcza osoby po 75. roku życia.

„Powikłanie, jakie w tych grupach najczęściej występuje, to oprócz chorób układu krążenia, przede wszystkim hipoglikemia — oceniła prof. Kowalska. — Dlatego szukamy nowych preparatów, które zminimalizowałyby ryzyko hipoglikemii”.
Jak dowodzą badania brytyjskie, częstość hospitalizacji u pacjentów z cukrzycą z powodu hipoglikemii rośnie wraz z zaawansowaniem wieku pacjentów. Dane amerykańskie wskazują, że oprócz wieku ryzyko hospitalizacji z powodu hipoglikemii zwiększają też choroby współistniejące.

Ograniczanie częstości niedocukrzeń

Zdaniem prof. Iriny Kowalskiej, krokiem milowym w historii preparatów insuliny było odkrycie analogów insuliny bazowej, zapewniających większą stabilność jej stężenia. Pierwsze analogi to insulina glargine i insulina detemir, które dzięki zmianom w łańcuchach insuliny (głównie w łańcuchu B) cechuje bezszczytowy, płaski profil farmakokinetyczny. Już wprowadzenie pierwszych analogów bezszczytowych spowodowało, że częstość hipoglikemii, zwłaszcza nocnych, uległa istotnej redukcji.

Kolejne lata przyniosły nowe udoskonalone rozwiązania — insulinę ultradługo działającą: glargine U300 (glargine w większym stężeniu) oraz degludec. Ta ostatnia, podobnie jak insulina detemir, ma usunięty ostatni aminokwas w łańcuchu B, a za pomocą łącznika przyłączany jest kwas tłuszczowy. Pozwala to uzyskać unikatowe właściwości farmakokinetyczne — stabilne stężenie i długi czas działania.

Najnowszy preparat insuliny to insulina dwuanalogowa — połączenie ultaradługo działającej insuliny bazowej (insulina degludec) z analogiem szybko działającym (insulina aspart). To pierwsza mieszanka dwóch analogów, które nie łączą się ze sobą i po podaniu do tkanki podskórnej wykazują takie właściwości farmakokinetyczne, jak każda z tych insulin podawana osobno. Wprowadzenie tych insulin, w opinii prof. Kowalskiej, dało bardziej stabilny profil farmakokinetyczny, mniejszą zmienność wewnątrzosobniczą, a ich dłuższe działanie pozwala na lepszą kontrolę metaboliczną cukrzycy i mniejsze ryzyko hipoglikemii.

Insulinoterapia - co rekomendują eksperci

Jak pozycjonowana jest insulinoterapia w zaleceniach amerykańskich i europejskich stowarzyszeń diabetologicznych? W wytycznych ADA/EASD z 2018 r. jako pierwsza terapia iniekcyjna rekomendowane jest leczenie agonistami receptora GLP-1.

„Niemniej w leczeniu cukrzycy typu 2 dochodzimy do takiego momentu, że musimy włączyć insulinę i tu rekomendowana jest insulina bazowa — skomentowała prof. Irina Kowalska. — Następnie, jeżeli nie osiągamy celów terapeutycznych, dołączamy bolusy doposiłkowe. Oczywiście możliwe jest również podawanie insuliny w postaci mieszanek insulinowych czy też mieszanek analogowych dwufazowych”.

W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego dowolność w rozpoczynaniu insulinoterapii jest większa. Najczęściej rozpoczynamy terapię od insuliny bazowej, ale w zależności od potrzeby możemy też rozpocząć terapię od insuliny doposiłkowej, czy też mieszanki insulinowej. W przypadku pacjentów powyżej 65. roku życia najważniejsze jest nieodwlekanie insulinoterapii i wybór preparatów o niskim ryzyku hipoglikemii. Z badania DEVOTE wynika, że w porównaniu do insuliny glargine U100 insulina degludec charakteryzuje się niższym ryzykiem hipoglikemii, również ciężkich. Podobne wyniki uzyskano w badaniu SWITCH 2, w którym u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych do tej pory insuliną bazową, oceniano pod względem bezpieczeństwa insulinę degludec versus glargine U100. Sprawdzano liczbę ciężkich lub potwierdzonych biochemicznie objawowych epizodów hipoglikemii. Stwierdzono porównywalną kontrolę metaboliczną w obu grupach, jednak z istotnie mniejszą częstością potwierdzonych i ciężkich hipoglikemii dla insuliny degludec. W obecnej sytuacji epidemiologicznej, gdy dostęp do lekarza może być utrudniony, podawanie insuliny, która cechuje się niższym ryzykiem hipoglikemii, może nieść dodatkową korzyść.

„Możemy już leczyć chorych bez powodowania niedocukrzeń. Narażanie pacjenta na ich ryzyko jest wręcz nieetyczne. Powinniśmy sięgać po te preparaty, które gwarantują eliminację hipoglikemii z procesu leczenia cukrzycy. W typie 2 jest to na pewno możliwe, trudniejsze jest to w typie 1” — podkreślił dr hab. n. med. Leszek Czupryniak.

Na uwagę we współczesnej insulinoterapii zasługuje też IDegAsp, czyli mieszanina insuliny aspart i degludec — dwiema osobnymi, odrębnie wchłaniającymi się frakcjami. „Zaletą tej insuliny jest to, że można ją podawać przed tym posiłkiem, który powoduje największy wzrost glikemii poposiłkowej. Fizjologicznie w cukrzycy są to śniadania, ale może to być też inny posiłek” — zauważył dr hab. Leszek Czupryniak.

Nie tylko redukcja glikemii - dodatkowe korzyści ze stosowania analogów GLP-1

Jakie miejsce w terapii cukrzycy, zwłaszcza w odniesieniu do insulinoterapii, zajmują analogi GLP-1? Najnowszym z nich jest semaglutyd, podawany raz w tygodniu. Jego zaletą jest możliwość stosowania w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym na każdym etapie.

„Możemy go stosować na początku terapii, myśląc przede wszystkim o kontroli glikemii, ale cały czas pamiętając, że to jest jeden z tych analogów GLP-1, które oferują dodatkowe korzyści w postaci redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego albo nefroprotekcji — zaznaczył dr hab. Leszek Czupryniak. — Jednak to chyba nie są jedynie „dodatkowe” korzyści, ale równie ważne jak te, które płyną z samej redukcji glikemii”.

Badania oceniające semaglutyd pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazały redukcję o 26 proc. występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów serca oraz udarów mózgu niezakończonych zgonem.

Oprócz powodowanej przez semaglutyd istotnej redukcji glikemii i zmniejszenia ryzyka powikłań, ważne jest też działanie w kierunku zmniejszenia masy ciała pacjentów. Wszystkie analogi GLP-1 redukują masę ciała, przy czym semaglutyd wymaga podawania jedynie raz w tygodniu, co jest wygodne dla pacjentów.

„Mamy tu jednak do czynienia z dużą zmiennością osobniczą — przypomniał dr hab. Leszek Czupryniak. — Redukcja glikemii jest podobna u wszystkich pacjentów, natomiast redukcja masy ciała — różna. Ciągle jeszcze nie wiemy, jak identyfikować pacjentów, którzy odniosą największą korzyść ze stosowania tego leku”.

W ciągu ostatnich dwóch lat pacjenci i lekarze uzyskali dostęp do wielu nowych preparatów w leczeniu cukrzycy.

„Mamy więcej narzędzi, musimy się bardziej zastanawiać nad ich wyborem, ale zarazem możemy osiągać dużo lepsze efekty leczenia. Reasumując, degludec i IDegAsp to insuliny, po które możemy sięgać przy inicjowaniu i intensyfikowaniu insulinoterapii, choć ze względu na wymogi refundacyjne — zwykle bardziej w tym drugim wypadku. Z kolei semaglutyd jest lekiem, który możemy zastosować na każdym etapie leczenia cukrzycy i warto o tym pamiętać — podsumował prof. Leszek Czupryniak. — Oczywiście możliwe jest kojarzenie tych leków i taka na pewno będzie przyszłość terapii cukrzycy: nie poprzestaniemy na pomyśle stosowania każdego z tych leków osobno”.