Przełom w leczeniu hormonem wzrostu

Dr hab. n. med. Mieczysław Szalecki, kierownik Kliniki Endokrynologii i Diabetologii w IP-CZD w Warszawie, prof. nadzw. UJK w Kielcach
opublikowano: 06-09-2017, 00:00

Rejestracja przez Europejską Agencję Leków pierwszego biopodobnego rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu umożliwiła zwiększenie dostępności leczenia biologicznego i rozszerzenie wskazań do jego stosowania.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Hormon wzrostu (GH), inaczej zwany somatotropiną, jest polipeptydowym hormonem produkowanym przez komórki kwasochłonne przedniego płata przysadki i wydzielanym pulsacyjnie przez całe życie. Wraz z wiekiem wzrasta wysokość i częstotliwość pików, osiągając apogeum w okresie dojrzewania. Ludzki GH jest białkiem składającym się ze 191 aminokwasów i występuje w kilku izoformach. Najważniejsza z nich ma masę cząsteczkową 22 kD, inne (głównie 20 kD) syntezowane są w organizmie w stosunkowo niewielkich ilościach(1).

Zobacz więcej

Dr hab. n. med. Mieczysław Szalecki, kierownik Kliniki Endokrynologii i Diabetologii w IP-CZD w Warszawie, prof. nadzw. UJK w Kielcach

Oś hormonu wzrostu obejmuje: hormony wpływające na pobudzenie i hamowanie sekrecji GH, sam hormon wzrostu i jego białko wiążące, insulinopodobne czynniki wzrostowe IGF-1 i IGF-2, białka wiążące dla nich, system proteaz odpowiedzialnych za ich degradację oraz tzw. IGFBPRP — grupę białek o budowie podobnej do białek. Jest najbardziej skomplikowanym systemem regulacyjnym w ciele człowieka. Wpływa nie tylko na proces wzrastania poprzez stymulację dojrzewania i podziału komórek, ale także regulując metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów(1).

Rola GH zależy od fazy rozwoju. Jego niedobór u dzieci objawia się przede wszystkim zaburzeniem procesu wzrastania, prowadząc do niedoboru wysokości ciała z prawidłowymi proporcjami i opóźnionym w stosunku do wieku metrykalnego wiekiem kostnym. Wpływ na proces wzrastania polega głównie na oddziaływaniu GH na chrząstki przynasadowe kości długich bezpośrednio i za pośrednictwem IGF-1. GH powoduje wzrost proliferacji osteoblastów, a także lokalnej syntezy IGF-1 i IGF-2. Dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) rodzą się z prawidłową urodzeniową masą ciała. Objawem niedoboru GH u najmłodszych pacjentów może być hipoglikemia. Dzieci z SNP wyróżniają się też zaburzonym składem masy ciała z przewagą tłuszczowej nad beztłuszczową, nawet u dzieci szczupłych, czyli z prawidłowym BMI(1).

GH zarówno u dzieci, jak i u dorosłych utrzymuje normalny skład masy ciała poprzez zwiększoną retencję azotu, stymulację wzrastania mięśni szkieletowych i mobilizację tłuszczu.

Niedobór hormonu, szczególnie w grupie dorosłych, skutkuje również zaburzeniami gospodarki lipidowej: zwiększonymi stężeniami LDL cholesterolu i trójglicerydów oraz zmniejszonymi poziomami HDL cholesterolu (aterogenny lipidogram). Wiąże się też ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, wynikającym z predyspozycji do przedwczesnego rozwoju miażdżycy(1). Przewaga tłuszczowej nad beztłuszczową masą ciała ma także związek ze zwiększonym ryzykiem szczególnie niekorzystnej metabolicznie otyłości brzusznej. Wykazano, że niedobór GH wiąże się z nasilonym stresem oksydacyjnym, który jest czynnikiem proaterogennym(1). Niedobór GH jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego(1).

Wskazania do stosowania hormonu wzrostu

Jako lek GH po raz pierwszy został zastosowany w latach 50. XX wieku przez Rabena(2). W 1956 roku wyizolowano GH z przysadki, a w 1958 roku wykazano jego metaboliczne działanie. Początkowo uzyskiwano go poprzez izolację z przysadek osób zmarłych, co ograniczało jego dostępność i umożliwiało podawanie tylko u pacjentów z ciężkim niedoborem. Z czasem okazało się, że stosowanie ludzkiego przysadkowego hormonu wzrostu niesie ze sobą niebezpieczeństwo rozwoju choroby Creutzfeldta-Jakoba, czyli gąbczastego zwyrodnienia mózgu wywołanego prionami(2, 3). W 1972 roku amerykański chemik chińskiego pochodzenia Choh Hao Li poznał biochemiczną strukturę i budowę cząsteczki GH. W 1974 roku sklonowano gen hGH.

W 1985 roku nastąpił przełom w terapii GH — na rynek wprowadzono uzyskany metodami inżynierii genetycznej rekombinowany ludzki hormon wzrostu (rhGH). Poprawa dostępności umożliwiła, mimo wysokiej ceny leku, wprowadzenie leczenia w nowych wskazaniach.

Stosowanie GH u dzieci obejmuje pacjentów z niskorosłością: z niedoborem hormonu wzrostu — somatotropinowa niedoczynność przysadki (izolowana lub wielohormonalna) lub bez — niedobór wzrostu w przebiegu zespołu Turnera, u chorych z zespołem Pradera-Williego (PWS), w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek oraz u dzieci urodzonych ze zbyt małą długością i/lub masą ciała w stosunku do wieku ciążowego (SGA)(1-4). W USA dodatkowym wskazaniem jest idiopatyczny niedobór wzrostu (idiopatic short stature, ISS), a w Japonii achondroplazja.

Biopodobny hormon wzrostu nie gorszy od referencyjnego

Kolejny przełom nastąpił w 2006 roku. Na podstawie porównywalnych w stosunku do leku oryginalnego jakości, bezpieczeństwa i skuteczności wykazanych na ponad 200 dzieciach z niedoborem GH w badaniach klinicznych III fazy, EMA zarejestrowała pierwszy biopodobny rekombinowany ludzki hormon wzrostu(2-5).

W Polsce GH przeznaczony do leczenia dzieci w ramach programów lekowych kupowany jest w trybie centralnego przetargu, gdzie ważnym kryterium jest cena leku, zwykle istotnie niższa niż w przypadku leku referencyjnego. W ciągu kilku miesięcy wszyscy pacjenci w Polsce zostali przestawieni na nowy, biopodobny preparat GH.

Lekarze mieli duże obawy, ponieważ mimo zachęcających wyników badań, zmiana leczenia dotyczyła kilku tysięcy dzieci, w tym także niewielkiej grupy pacjentów szczególnej troski — z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, u których leczenie rozpoczyna się bardzo wcześnie, oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek oczekujących na przeszczep. Przedrejestracyjne badania kliniczne nie obejmowały tych grup pacjentów(2-6). Podobne wątpliwości dotyczyły dzieci, u których w leczeniu stosuje się wyższe dawki leku — dziewcząt z zespołem Turnera, dzieci z zespołem Pradera-Williego i w ostatnim okresie dzieci urodzonych ze zbyt niską w stosunku do wieku ciążowego urodzeniową długością i/lub masą ciała (SGA).

Przez kilka ostatnich lat u dzieci we wszystkich grupach wiekowych i we wszystkich wskazaniach nie wykazano gorszych w stosunku do leku oryginalnego efektów terapeutycznych oraz skutków ubocznych czy działań niepożądanych. Dzięki obniżeniu ceny leku można było w Polsce włączyć do leczenia więcej dzieci oraz wprowadzić dwa nowe wskazania (PWS i SGA). Aktualnie Polska nie odbiega we wskazaniach do stosowania GH od reszty krajów wysoko rozwiniętych, a liczba dzieci leczonych ze wszystkich wskazań sięga 6 tys.

Trwają badania kliniczne nad biopodobnym GH

Oprócz praktycznych obserwacji, wynikających z codziennej pracy z pacjentami i wyników leczenia, obecnie prowadzone są dwa badania kliniczne dotyczące omawianego leku(3-10).

Badanie IV fazy rozpoczęło się już przed kilkoma laty i dotyczy dzieci z SGA. Włączono do niego 278 dzieci z kilku krajów Europy (większość z Polski). W pierwszej części dotyczy ono oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. W drugiej, zaplanowanej na kilkanaście lat po zakończeniu leczenia pacjentów fazie obserwacyjnej, która dla części z nich już się rozpoczęła, obejmuje ocenę długotrwałego efektu stosowania leku na potencjalny rozwój cukrzycy i schorzeń rozrostowych. Jest to szczególnie ważny element badania, ponieważ dzieci z SGA otrzymują dawki GH wyższe od pacjentów leczonych w pozostałych wskazaniach, nie mają niedoboru hormonu wzrostu, lecz zaburzony skład masy ciała, a długotrwałe badania epidemiologiczne wskazują na istniejącą w tej grupie skłonność do insulinooporności i zwiększonego ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2 w przyszłości(8-10).

Prewencja zaburzeń metabolicznych i związanych z nimi chorób układu sercowo-naczyniowego była podstawą włączenia leczenia GH w tej grupie dzieci. Równoczesne leczenie niskorosłości ma znaczenie dodatkowe i jest niejako „efektem ubocznym”.

Drugie badanie (PATRO) jest badaniem obserwacyjnym obejmującym wnikliwą oceną wszystkie efekty uboczne obserwowane w trakcie terapii w celu oceny bezpieczeństwa leku, w tym zwłaszcza zagrożenia cukrzycą i chorobami rozrostowymi, oraz długofalową obserwację skuteczności. Włączono do niego już ponad 5 tys. dzieci z 10 krajów Europy (w tym z Polski), leczonych z powodu SNP, PWS i SGA. Oceniane są efekty niepożądane w trakcie leczenia oraz długofalowo możliwe skutki uboczne, w tym immunogenność, a więc potencjalne wytwarzanie przeciwciał przeciw GH zarówno egzogennemu, jak i endogennemu(7, 10, 11).

Wstępne wyniki tych badań były już publikowane i są bardzo dobre(7-11). Należy również podkreślić, że obecnie w ponad 50 krajach biopodobnym hormonem wzrostu leczonych jest ponad 40 tys. dzieci, co daje 107 mln „pacjentodni” obserwacji(11).

 

Piśmiennictwo

1. Pfäffle R.: Hormone replacement therapy in children: the use of growth hormone and IGF-I. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 29(3): 339-352.

2. Romer T., Peter F., Saenger P. et al.: Efficacy and safety of a new readytouse recombinant human growth hormone solution. J. Endocrinol. Invest. 2007; 30(7): 578-589.

3. Romer T., Saenger P., Peter F. et al.: Seven years of safety and efficacy of the recombinant human growth hormone Omnitrope in the treatment of growth hormone deficient children: results of a phase III study. Horm. Res. 2009; 72(6): 359-369.

4. Romer T., Zabransky M., Walczak M., Szalecki M., Balser S.: Effect of switching recombinant human growth hormone: comparative analysis of phase 3 clinical data. Biol. Ther. 2011; 1:5.

5. López-Siguero J., Borrás Pérez M.V., Balser S., Khan-Boluki J.: Longterm safety and efficacy of the recombinant human growth hormone Omnitrope in the treatment of Spanish growth hormone deficient children: results of a phase III study. Adv. Ther. 2011; 28(10): 879-893.

6. Borrás Pérez V., López-Siguero J.P., Martínez G. et al.: A follow-up study to monitor adult height among Spanish children with growth hormone deficiency who received biosimilar human recombinant growth hormone (Omnitrope) during a phase III clinical trial. Adv. Ther. 2015; 32(2): 148-156.

7. Pfäffle R., Schwab K.O., Marginean O. et al.: Design of, and first data from, PATRO Children, a multicentre, noninterventional study of the longterm efficacy and safety of Omnitrope in children requiring growth hormone treatment. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2013; 4(1): 3-11.

8. Schwarz H.P., Birkholz-Walerzak D., Szalecki M. et al.: One-year data from a long-term phase IV study of recombinant human growth hormone in short children born small for gestational age. Biol. Ther. 2014; 4(1-2): 1-13.

9. Schwarz H.P., Walczak M., Birkholz-Walerzak D. et al.: Two-year data from a long-term phase IV study of recombinant human growth hormone in short children born small for gestational age. Adv. Ther. 2016; 33(3): 423-434.

10. López-Siguero J.P., Pfäffle R., Chanson P. et al.: Ten years clinical experience with biosimilar human growth hormone: a review of efficiacy data. Drug Des. Devel. Ther. 2017, 11: 1489-1459.

11. Saenger P.: Ten years of biosimilar recombinant human growth hormone in Europe. Drug Des. Devel. Ther. 2017, 11: 1505-1507.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Dr hab. n. med. Mieczysław Szalecki, kierownik Kliniki Endokrynologii i Diabetologii w IP-CZD w Warszawie, prof. nadzw. UJK w Kielcach

Najważniejsze dzisiaj
Puls Medycyny
Endokrynologia / Przełom w leczeniu hormonem wzrostu
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.