Prof. Rejdak: co trzeci ozdrowieniec ma problemy neurologiczne

Puls Medycyny: Wiadomo już, że wirus SARS-CoV-2 może przenikać barierę krew-mózg. W jaki sposób COVID-19 powoduje uszkodzenia neurologiczne? Czy znany jest dokładnie ten mechanizm?

Prof. Konrad Rejdak: Po ogłoszeniu pandemii COVID-19 dość szybko pojawiły się doniesienia o możliwych zaburzeniach ze strony układu nerwowego w ostrej fazie infekcji. Początkowo przypisywano je ogólnemu stanowi pacjenta. Po jakimś czasie badania naukowe potwierdziły, że wirus może wnikać zarówno do nerwów obwodowych, jak i poprzez m.in. nerwy węchowe, czaszkowe, jak nerw błędny - do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaczęto opisywać przypadki autopsyjne pacjentów, u których stwierdzano kopie wirusa SARS-CoV-2 w ob-rębie OUN. Często uderzająca była przy tym dysproporcja między dość niewielką liczbą kopii wirusa a rozległymi zmianami zapalnymi w strukturach mózgu.

To wskazywało, że mechanizm jego działania jest złożony. Przede wszystkim ma charakter indukowania odpowiedzi zapalnej, ale opisano również szereg innych mechanizmów, związanych m.in. z uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego i mikrokrążenia, zaburzeniami niedokrwiennymi czy zakrzepicą. Poza tym udowodniono, że SARS-CoV-2 ma charakter neurotropowy, a więc atakuje bezpośrednio komórki nerwowe i glejowe.

Jakie zaburzenia neurologiczne mogą pojawiać się w ostrej fazie infekcji, a jakie objawy dotykają pacjentów w dłuższej perspektywie?

W ostrej fazie zakażenia dominują przede wszystkim zaburzenia węchu i smaku, ale też zaburzenia stanu świadomości, nadmierna senność, bóle głowy, neuropatie nerwów obwodowych. W tym kontekście opisywano też przypadki występowania udaru mózgu.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Prof. Gut: koronawirus nie jest już tak groźny. Populacja się uodporniła

Rosnąca liczba pacjentów, którzy przebyli ostrą infekcję, pozwoliła na obserwację wielu długofalowych zaburzeń, w tym encefalopatycznych, obok zaburzeń z innych układów, co mieści się w szerokim terminie long COVID czy post-COVID. Należą do nich m.in. zaburzenia funkcji poznawczych, w tym tzw. mgła mózgowa, a więc kłopoty z pamięcią i koncentracją, ale też zespół przewlekłego zmęczenia, zaburzenia rytmów dobowych, problemy ze snem, objawy lękowo-depresyjne, a nawet zaburzenia psychotyczne.

Pojawiła się również seria przypadków wskazujących na autoimmunologiczne uszkodzenie układu nerwowego, zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego. Tym samym SARS-CoV-2 wpisał się na listę patogenów, które cechują się mimikrą molekularną, czyli podobieństwem strukturalnym, serologicznym i funkcjonalnym pomiędzy antygenami drobnoustrojów a tkankami organizmu wyższego, przez co układ odpornościowy nieprawidłowo je rozpoznaje. Opisano m.in. przypadki zachorowania na zespół Guillaina-Barrégo czy limbiczne zapalenie mózgu z obecnością typowych przeciwciał występujących np. w zespołach paranowotworowych. De facto okazało się, że antygeny zarówno powierzchniowe, jak i śródkomórkowe, uwalniane podczas uszkodzenia komórek przez SARS-CoV-2, mogą stać się obiektem ataku autoimmunologicznego.

Jednocześnie warto podkreślić, że wspomniane przypadki zachorowań po infekcji COVID-19 miały niezwykle ciężki i burzliwy przebieg, charakteryzujący się bogatą symptomatologią. Nadal są one widoczne w praktyce klinicznej. Co więcej, zapadalność na niektóre zespoły autoimmunologiczne wzrosła w wyniku kontaktu z wirusem SARS-CoV-2.

Czy w tym kontekście ma znaczenie, jak pacjent przeszedł infekcję koronawirusową?

Long COVID, w tym wspomniane wtórne reakcje autoimmunologiczne, niekoniecznie wiążą się z ciężkim przebiegiem ostrej infekcji. Wiadomo, że long COVID może dotykać również osoby, które przeszły pełen cykl szczepień, a mimo to doszło u nich do zakażenia. Z tego względu należy zachować szczególną czujność diagnostyczną w każdej grupie pacjentów, żeby nie przeoczyć objawów, które mogą okazać się groźne dla zdrowia, a nawet życia. Pamiętajmy przy tym, że OUN posiada swoistą właściwość immunologiczną, co sprawia, że reakcje zapalne w obrębie mózgu przebiegają niezależnie od reakcji systemowych.

Można oszacować, jaki odsetek populacji zmaga się z powikłaniami neurologicznymi po przechorowaniu COVID-19?

Co trzeci pacjent, który przeszedł zakażenie SARS-CoV-2, ma zdiagnozowane lub zgłasza jakieś zaburzenia ze strony układu nerwowego. W Polsce jest to ok. 2 mln osób. Na szczęście, w wielu przypadkach dolegliwości te mają charakter przemijający. Jednocześnie jednak nawrotowy charakter infekcji sprawia, że mogą one powracać. Z obserwacji wynika, że każdy kolejny kontakt z wirusem SARS-CoV-2 może prowadzić do podobnych reakcji neurologicznych organizmu.

Wiadomo dlaczego u niektórych osób w trakcie lub po przechorowaniu COVID-19 dochodzi do łagodnych zaburzeń neurologicznych, takich jak np. przemijająca utrata węchu, a u innych mają one bardzo ciężki przebieg i wiążą się z pewnymi nieodwracalnymi zmianami w obrębie układu nerwowego?

Na pewno ma to związek z pewną predyspozycją genetyczną, podobnie jak ciężkość przebiegu samej infekcji SARS-CoV-2. Poza tym wskazuje się też na dawkę wirusa, który wniknął do organizmu, miejsce jego inwazji i namnażania, a także stan zdrowia pacjenta, w tym choroby współistniejące.

Szczególną grupą pacjentów są też osoby, które już cierpią na jakieś choroby neurologiczne.

Rzeczywiście, w przypadku tzw. neuro-COVID nie bez znaczenie są wcześniej przebyte lub trwające przewlekłe schorzenia układu nerwowego. Bardzo często w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 dochodzi do nasilenia ich objawów lub kolejnego rzutu choroby. Obserwowaliśmy to i nadal obserwujemy m.in. w przypadku chorych na miastenię rzekomoporaźną, polineuropatie zapalne, różnego rodzaju zespoły bólowe czy padaczkę.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Wyciek koronawirusa z laboratorium? Wirusolog: szukanie sensacji, polityczne tarcia

U osób z czynnikami ryzyka udaru mózgu, takimi jak zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca czy hiperlipidemia, często dochodzi do pierwszego lub kolejnego tego typu incydentu. Infekcja koronawirusowa może też potęgować choroby sercowo-naczyniowe, co wtórnie zwiększa ryzyko wystąpienia udaru. Zdarza się także, że pod wpływem COVID-19 ujawniają się choroby, które do tej pory przebiegały subklinicznie, np. zaburzenia funkcji poznawczych w przebiegu zespołów otępiennych.

Czy są leki, które mogą obniżyć ryzyko powikłań neurologicznych w przebiegu COVID-19?

Od początku pandemii starania środowisk naukowych były ukierunkowane - zresztą słusznie - przede wszystkim na wprowadzenie skutecznej profilaktyki, czyli szczepień, a także leczenie ostrej fazy choroby w kontekście przeciwwirusowym. Bardzo długo nie było żadnych badań klinicznych dotyczących samych powikłań pojawiających się w przebiegu infekcji. Dotyczyło to również zaburzeń neurologicznych.

Tym ciekawsza stała się dyskusja na temat zastosowania różnych substancji, które mogłyby wywierać ochronny wpływ na układ nerwowy. Niektóre z nich są doskonale znane z codziennej praktyki na oddziałach neurologicznych, ponieważ były już używane w przypadku różnych zaburzeń ze strony układu nerwowego. Wiele z nich swój mechanizm działania opiera na efekcie objawowym czy nootropowym, wspierającym czynność pewnych struktur nerwowych.

Obecnie podejmowanych jest bardzo wiele prób klinicznych w tym obszarze z użyciem różnych substancji, np. witamin z grupy B, leków przeciwbólowych czy stymulujących transmisję sygnałów nerwowych. W tym kontekście pojawił się ostatnio artykuł ekspercki znamienitej grupy niemieckich naukowców pod kierunkiem prof. Petera Riederera, wymieniający grupę adamantanów (amantady-na, memantyna) jako leków plejotropowych, mogących wspierać układ nerwowy w przebiegu neuro-COVID.

Wcześniej pojawiła się też publikacja polskich intensywistów i zakaźników wskazująca, że podawanie leku z tej grupy u pacjentów z COVID-19 na oddziałach intensywnej opieki medycznej zmniejszało śmiertelność o 30 proc. W ten sam nurt wpisują się również badania prowadzone pod moim kierunkiem. Pierwotną hipotezą badawczą mojego zespołu była wspomagająca rola amantadyny dla układu nerwowego podczas ostrej infekcji SARS-CoV-2.

Wokół tych badań pojawiło się jednak wiele sprzecznych informacji i kontrowersji. Jakie faktycznie były wnioski?

Projekt zlecony przez Ministerstwo Zdrowia, a finansowany przez Agencję Badań Medycznych (ABM), miał na celu weryfikację wpływu amantadyny na ryzyko progresji choroby, czyli ciężkiego przebiegu COVID-19. Realizowany był on w bardzo trudnych warunkach epidemicznych, ale udało się go zakończyć. W jego ramach udzieliliśmy bezpłatnej konsultacji ok. 500 pacjentom zakażonym wirusem SARS-CoV-2, spośród których ok. 100 zostało zakwalifikowanych do badania klinicznego.

Grupa ta znalazła się bardzo wcześnie pod opieką lekarską, co okazało się silnym czynnikiem protekcyjnym. Sprawiło to, że wśród tych chorych nie obserwowaliśmy ciężkiego przebiegu choroby, a tym samym nie było możliwości zweryfikowania pierwszorzędowej hipotezy badawczej. Wyniki te zostały opisane w komunikacie ABM.

Jednocześnie badaliśmy jednak funkcje układu nerwowego u pacjentów z łagodnym i umiarkowanie ciężkim przebiegiem COVID-19. Okazało się, że amantadyna w wyraźny sposób zmniejszała senność i poprawiała nastrój. Fakt ten nie dziwi, ponieważ jest to lek podawany m.in. w zaburzeniach stanów przytomności w związku z ostrym uszkodzeniem mózgu.

Warto dodać, że podczas infekcji SARS-CoV-2 nadmierne zmęczenie i senność mogły niejednokrotnie przyczyniać się do zgonu pacjenta, zwłaszcza w starszym wieku, który podczas długotrwałego snu nie brał leków i nie nawadniał się. Należy przy tym podkreślić, że amantadyna w tym kontekście nie była badana jako lek przeciwwirusowy, mimo że tak było to czasem medialnie przedstawiane. Jako taka może jednak stanowić terapię uzupełniającą, podobnie jak heparyna, która wykazuje działanie przeciwzakrzepowe i jest podawana w przebiegu COVID-19, mimo że nie ma takiej rejestracji.

Podsumowując, wyniki, które osiągnęliśmy, wykazywały znamienność statystyczną i korelowały z większym prawdopodobieństwem bezobjawowego przebiegu infekcji w okresie 14 dni. Oczywiście, są to wstępne dane, które wymagają poszerzenia i pogłębionej analizy. Nie mogą być w tym momencie podstawą do wydawania jakichkolwiek rekomendacji terapeutycznych, ale uważam, że będą elementem dalszych poszukiwań skutecznych leków na powikłania neurologiczne w przebiegu COVID-19.

Pokrywa się to z opiniami uznanych światowych autorytetów i wynikami toczących się nadal badań klinicznych w Europie, m.in. Kopenhadze czy Barcelonie. Myślę jednak, że szczęśliwie dobiegająca końca pandemia będzie miała duży wpływ na szanse kontynuacji prac w tym zakresie, więc tym bardziej się cieszę, że udało się ukończyć nasz projekt. Dziękuję ABM za szansę przeprowadzenia tego badania w tak trudnych warunkach. Oczywiście, wyrażam też głęboką wdzięczność zespołom badawczym uczestniczącym w tym projekcie oraz pacjentom, którzy wzięli udział w badaniu.

Rozmawiała Katarzyna Matusewicz