Jedną z najczęstszych chorób z kręgu histiocytoz u dzieci jest histiocytoza z komórek Langerhansa. Co to za choroba?

Histiocytozy to rzadkie schorzenia o zróżnicowanym obrazie i przebiegu klinicznym. Ich występowanie jest związane z zaburzeniem proliferacji i różnicowania komórek układu fagocytarnego. Ze względu na klonalny charakter tych rozrostów, histiocytozy są zaliczane do chorób nowotworowych. Choć trzeba przyznać, że czasami przebieg kliniczny sugeruje inny mechanizm patogenetyczny.

U dzieci najczęściej występuje histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH). W naszym kraju rocznie rozpoznaje się ją u ok. 25-30 małych pacjentów. Mówię „małych”, bo najczęściej chorują dzieci do 6. roku życia. Od 2010 r. wiemy, że u podłoża tej choroby często leży mutacja w obrębie genu BRAF. Obecnie wiadomo także, że u wielu pacjentów można wykryć również inne mutacje w szlaku kinaz MAP w komórkach dendrytycznych.

Mutacja genu BRAF jest stwierdzana także u części pacjentów z czerniakiem, rakiem tarczycy czy płuca. Czy zatem dzieci, które chorują na histiocytozę z mutacją w genie BRAF są bardziej narażone także na te choroby nowotworowe?

Tego jeszcze nie wiemy, bo to wciąż bardzo świeża wiedza. Związek między mutacją w genie BRAF a histiocytozą z komórek Langerhansa badamy w Polsce zaledwie od 2015 r. (bo dopiero w 2010 r. Badalian-Very opublikował pracę, w której opisał obecność mutacji w obrębie genu BRAF V600E w histiocytach u pacjentów z objawami LCH). Żaden z naszych obserwowanych od tamtego czasu pacjentów nie dożył jeszcze wieku dorosłego.

Według danych Światowej Organizacji Zdrowia, tylko ok. 10 proc. dzieci z nowotworami ma mutację przekazywaną z pokolenia na pokolenia (tzw. mutację germinalną). Większość ma tzw. mutacje somatyczne, czyli takie, które są obecne jedynie w chorej komórce. Pytanie, czy pacjent ze skłonnością do zaburzeń molekularnych szlaków kinaz MAP będzie miał skłonność także do innych nowotworów, wciąż pozostaje otwarte. Znalezienie odpowiedzi wymaga dalszych badań i zgłębiania wiedzy w tym kierunku.

Jak się objawia histiocytoza z komórek 
Langerhansa?

To choroba, która może dotyczyć wielu różnych narządów i układów. U większości dzieci objawy wynikają z zajęcia układu kostnego. Pacjent uskarża się wówczas na bóle, np. kończyn. Zmienione nowotworowo komórki niszczą tkankę kostną, tworząc z czasem narośl o charakterze guzka, który może być miękki i nie zawsze jest bolesny. Takie zmiany w kościach mogą być pojedyncze lub mnogie. U połowy chorych zlokalizowane są one w obrębie czaszki.

Kolejna grupa objawów dotyczy skóry. U ok. 30 proc. chorych (a u większości dzieci, u których rozpoznawana jest LCH poniżej 2. roku życia) pojawiają się zmiany, które mogą przypominać łojotokowe lub atopowe zapalenie skóry. O ile jednak zmiany w przebiegu AZS nie występują z reguły na owłosionej skórze głowy czy za uszami, to te wynikające z rozwoju histiocytozy już tak. Zmiany w przebiegu histiocytozy mogą być mylone także z mięczakiem zakaźnym. Należy to wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej.

Histiocytoza może także zajmować płuca czy węzły chłonne, powodując ich powiększenie. Powiększyć mogą się także wątroba, śledziona. W przypadku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego najczęstszym objawem jest moczówka prosta, powstająca w wyniku nacieku tylnej części przysadki. To problem, który dotyczy nawet 25 proc. pacjentów z LCH i może na wiele miesięcy, lat wyprzedzać pojawienie się innych objawów klinicznych. Czasami moczówkę stwierdza się po zakończonej terapii, co może świadczyć o reaktywacji lub progresji choroby.

Niestety, ta choroba może trwale uszkadzać tkanki i narządy, co prowadzi do ich nieprawidłowej funkcji, utrzymującej się po zakończeniu leczenia. To m.in. niedobory hormonalne, zwłóknienie płuc, zespół neurodegeneracyjny, marskość wątroby. Niewłączenie leczenia na odpowiednio wczesnym etapie choroby zdecydowanie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia takich powikłań, powstających w ramach naturalnego przebiegu LCH.

Co ważne, im młodsze jest dziecko, tym większe ryzyko niekorzystnego przebiegu choroby. Wiadomo również, że zajęcie tzw. narządów ryzyka, czyli szpiku, wątroby i śledziony, wiąże się z gorszym rokowaniem. Naciek tych narządów jest zdecydowanie częstszy u młodszych pacjentów, a także u tych, u których stwierdza się wspomniane wcześniej mutacje genetyczne. Również nawroty czy reaktywacje choroby są zdecydowanie częstsze w tej grupie pacjentów.

Objawy, które pani wymieniła, można przypisać także wielu innym schorzeniom. Jak zatem stawia się rozpoznanie i czy są jakieś tzw. flagi alarmowe, które powinny lekarzowi nasunąć podejrzenie histiocytozy?

To prawda, objawy są mało charakterystyczne. Dlatego w sytuacji, gdy u dziecka np. ze zmianami skórnymi nie daje efektu jedna, druga terapia, należy zweryfikować rozpoznanie, a nie szukać w armamentarium kolejnego leku. Mylić może także fakt, że zmiany skórne w przebiegu LCH często początkowo dobrze reagują na leczenie miejscowymi steroidami. Jednak po ich odstawieniu, szybko wracają. Warto o tym pamiętać. Natomiast do potwierdzenia rozpoznania jest niezbędne badanie histopatologiczne. Jedynie w przypadku zmian, które lokalizują się w ośrodkowym układzie nerwowym, gdy brak jest możliwości bezpiecznego pobrania materiału, a wyniki badań obrazowych są jednoznaczne, można odstąpić od biopsji. Konieczne jest również wykonanie badań molekularnych, dzięki którym możliwe będzie określenie występowania charakterystycznych mutacji.

Histiocytozy przez lata nie były uważane za choroby nowotworowe, bo u części pacjentów zmiany ustępują samoistnie. Faktycznie odstąpienie od leczenia jest możliwe?

Tak, u części pacjentów zmiany rzeczywiście ustępują samoistnie. Z tego też powodu histiocytozy bywają bagatelizowane, jako choroby, które mogą „same przejść”. To bardzo niebezpieczne myślenie.

Jakie jest rokowanie w LCH?

W histiocytozie z komórek Langerhansa generalnie jest dobre rokowanie, niemniej u części chorych może mieć ona gwałtowny przebieg i w ciągu kilkunastu miesięcy prowadzić do śmierci. Niekorzystne dla rokowania jest wspominane wcześniej zajęcie tzw. narządów ryzyka. Pacjenci z jednoukładową LCH, ograniczoną do kości, skóry lub węzłów chłonnych, mają często doskonałe rokowanie. Jeżeli postępowanie jest dobrane prawidłowo, wszystkie chore dzieci mogą wyzdrowieć. Obecnie uważa się, że tacy chorzy wymagają minimalnego leczenia, a czasem nawet mogą być jedynie poddani obserwacji.

U pacjentów z pojedynczym ogniskiem kostnym często jedynym leczeniem jest biopsja zmiany, niekiedy konieczne staje się wyłyżeczkowanie ogniska i miejscowe podanie steroidu. Wieloogniskowe zmiany najczęściej wymagają intensywniejszego leczenia. Natomiast przebieg wieloukładowej LCH jest nieprzewidywalny — od samoistnego cofnięcia się choroby do błyskawicznej jej progresji, prowadzącej do śmierci u 30-40 proc. pacjentów. U chorych na wieloukładową LCH stosuje się chemioterapię, a dobór leków zależy od stopnia zaawansowania choroby. W przypadku stwierdzenia mutacji genetycznych można zastosować terapię celowaną opierając się na wyniku przeprowadzonego wcześniej badania molekularnego.

No właśnie, w IMiD jest prowadzony projekt POL HISTIO, który nie tylko umożliwia dokładną diagnostykę dzieci z chorobami z kręgu histiocytoz, ale także ich nowoczesne leczenie.

To prawda. W 2020 r. Klinika Onkologii IMiD została w drodze konkursu wybrana na realizatora pierwszego w Polsce autorskiego, niekomercyjnego badania klinicznego dotyczącego leczenia chorób z kręgu histiocytoz. To wielka szansa dla naszych chorych, ponieważ zapewnia im dostęp do innowacyjnego, celowanego leczenia. Leczenie celowane u większości pacjentów przynosi doskonałe efekty. Ponieważ mutacja w genie BRAF może leżeć także u podłoża czerniaka i jednego z typów niedrobnokmórkowego raka płuca, możliwe jest, że takie leczenie chroni pacjentów pośrednio także przed tymi schorzeniami, które bez leczenia mogłyby wystąpić w przyszłości.

Nasza rozmowa skupia się na dzieciach, jednak histiocytoza może wystąpić także u dorosłych.

To prawda, choć to bardzo rzadkie przypadki. Wiadomo, że w przypadku dorosłych, ale też nastolatków, czynnikiem spustowym może okazać się palenie papierosów. U takich pacjentów ogniska choroby są stwierdzane w płucach, może wystąpić odma samoistna. Co ciekawe, niekiedy wystarczy zaprzestanie palenia i ortodoksyjne unikanie dymu tytoniowego, by choroba ustąpiła samoistnie.

POLECAMY TAKŻE: Nowotwory u dzieci: na jakie objawy trzeba być wyczulonym? [PODCAST]