Prof. Mackiewicz: każdego dnia uczymy się lepiej leczyć chorych na czerniaka

Na jakie opcje terapii mogą obecnie liczyć w Polsce chorzy na zaawansowanego, przerzutowego i nieoperacyjnego czerniaka?

Na początku warto zaznaczyć, że możliwości leczenia zaawansowanego czerniaka na przestrzeni ostatnich dwudziestu lat uległy ogromnemu poszerzeniu. Dawniej pacjent, u którego wykryto taki nowotwór, żył najwyżej kilka miesięcy od postawienia diagnozy. Dziś nasi chorzy są leczeni systemowo i żyją z zaawansowaną chorobą nowotworową nawet kilka lat, a co więcej — zachowują przy tym dobrą jakość życia.

Dostęp do leczenia zaawansowanego czerniaka gwarantuje w Polsce program lekowy B.59. Jest to bardzo dobry program, który daje chorym możliwość leczenia nowoczesnymi terapiami, będącymi standardem postępowania w zaawansowanym czerniaku w Europie i na świecie. Pozwala także nam, klinicystom, efektywnie zarządzać terapią pacjenta i wykorzystywać potencjał tych leków. Zapisy programu lekowego B.59 dają możliwość indywidualizowania terapii chorego na czerniaka i dopasowywania jej do aktualnego stanu klinicznego pacjenta.

Jeśli chodzi o terapie dostępne w programie lekowym, które stosujemy w przypadku nowotworów zaawansowanych, to możemy je podzielić na dwie podstawowe grupy: leki ukierunkowane molekularnie oraz immunoterapię. Wprowadzenie immunoterapii do praktyki klinicznej było niewątpliwie przełomem w leczeniu wielu nowotworów zaawansowanych. Podobnie było w czerniaku. Przez lata stosowaliśmy ją tylko w monoterapii, obecnie, zgodnie z rejestracją, możemy korzystać z niej zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.

W Polsce w przypadku zastosowania immunoterapii u chorych na czerniaka mamy dostęp do leków anty-PD-1 w postaci niwolumabu i pembrolizumabu. Są to terapie dobrze nam znane, które stosujemy od lat. We wrześniu 2020 r. do programu lekowego włączono także opcję leczenia w postaci terapii skojarzonej z wykorzystaniem immunoterapii — połączenia niwolumabu z ipilimumabem, tj. przeciwciała anty-PD-1 z przeciwciałem anty-CTLA-4. Należy jednak podkreślić, że choć jest to bardzo skuteczna metoda terapii, to także najbardziej toksyczna. W związku z tym jest ona dedykowana chorym w dobrym stanie ogólnym.

A jakie są możliwości leczenia ukierunkowanego molekularnie?

To druga grupa leków dostępnych w programie lekowym B.59. Obecnie mamy dostęp do trzech kombinacji tych leków w postaci inhibitorów BRAF/MEK. Najstarsza opcja to połączenie wemurafenibu z kobimetynibem, kolejna to kombinacja dabrafenibu z trametynibem, a najnowsza to połączenie enkorafenibu z binimetynibem. W przypadku leków ukierunkowanych molekularnie, kombinacji inhibitorów BRAF/MEK, leczenie możemy zastosować po potwierdzeniu u chorego obecności mutacji V600 w genie BRAF. Badanie w kierunku tej mutacji jest już standardem diagnostyki genetycznej u pacjentów z czerniakiem, a u chorych z nowotworem zaawansowanym powinno się je wykonywać rutynowo. Sama mutacja V600 w genie BRAF występuje u około 50 proc. chorych na czerniaka.

Leczenie ukierunkowane molekularnie możemy stosować zarówno w pierwszej, jak i w kolejnych liniach terapii. Pierwszym kryterium kwalifikacji do leczenia inhibitorami BRAF/MEK jest obecność mutacji BRAF, w praktyce sięgamy po nie częściej w przypadku pacjentów z masywnymi guzami nowotworowymi, u których choroba ma agresywny przebieg.

Wyniki badań klinicznych, a także nasze doświadczenia pochodzące z codziennej praktyki pokazują, że terapia ukierunkowana molekularnie dobrze sprawdza się także w przypadku chorych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Szczególnie w przypadku najnowszej kombinacji inhibitorów BRAF/MEK — połączenia enkorafenibu z binimetynibem udaje nam się uzyskać najlepsze efekty leczenia we wspomnianej grupie chorych.

Jak zastosowanie kombinacji enkorafenibu z binimetynibem u chorych na zaawansowanego czerniaka wpływa na czas przeżycia wolny od progresji choroby?

Jest regułą w onkologii, że wraz z wprowadzeniem nowych cząsteczek do praktyki klinicznej jesteśmy w stanie realnie wydłużać czas przeżycia do progresji choroby i czas przeżycia całkowitego naszych chorych. Podobnie jest w przypadku połączenia enkorafenibu z binimetynibem. Choć terapie celowane dostępne w programie lekowym B.59 mogą wydawać się bardzo zbliżone, to wyniki badań klinicznych, ale przede wszystkim nasze doświadczenia pokazują, że leki te różnią się między sobą nie tylko pod względem profilu toksyczności, ale także odpowiedzi na leczenie i efektów terapii.

Nasze doświadczenia, ale także wyniki 5-letnich obserwacji potwierdzają, że spośród dostępnych w programie lekowym inhibitorów BRAF/MEK wyróżnia się skutecznością połączenie enkorafenibu z binimetynibem — zarówno pod względem kryterium, jakim jest czas przeżycia do progresji choroby, jak i czas przeżycia całkowitego.

W 2021 r. podczas zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) przedstawione zostały pierwsze dane, w których pokazano wyniki 5-letnich obserwacji dotyczących chorych leczonych enkorafenibem i binimetynibem. W przypadku kryterium 5-letnich przeżyć bez progresji choroby największy odsetek chorych pozostawał w ramieniu badania z wykorzystaniem terapii skojarzonej — połączenia enkorafenibu z binimetynibem. Nieco niższy odsetek zaobserwowano w przypadku chorych leczonych enkorafenibem w monoterapii, natomiast najniższy — gdy terapia była oparta na wemurafenibie.

Wyniki dotyczące pięcioletnich przeżyć przekładały się także na mediany przeżycia wolnego od progresji choroby. Mediana ta dla kombinacji enkorafenibu i binimetynibu wynosiła 15 miesięcy, dla enkorafenibu stosowanego w monoterapii — 10 miesięcy, a dla wemurafenibu stosowanego w monoterapii — 7 miesięcy. Natomiast mediana czasu przeżycia całkowitego pochodząca z tej samej obserwacji wynosiła aż 33 miesiące dla połączenia enkorafenibu z binimetynibem.

Czy dane przedstawione w badaniach klinicznych dotyczące czasu przeżycia do progresji choroby i przeżycia całkowitego przekładają się na realną sytuację pacjentów leczonych z powodu zaawansowanego czerniaka?

Wielokrotnie wspominałem już, że lecząc chorych na czerniaka na przestrzeni ostatnich 15 lat, nie sposób nie zauważyć tych efektów. Systemowe leczenie czerniaka jest dla onkologów klinicznych wyzwaniem. Wymaga od nas opracowywania i stosowania określonych strategii postępowania i indywidualizowania schematu terapii w przypadku poszczególnych sytuacji klinicznych.

Mając dostęp do tak szerokiego wachlarza opcji terapeutycznych, jaki jest obecnie w programie lekowym B.59, nie mamy gotowej odpowiedzi na pytanie, w jaki sposób leczyć chorych na zaawansowane czerniaki. Możemy tylko odpowiedzieć: skutecznie i bezpiecznie. Lata doświadczeń pokazują nam, że każdego dnia uczymy się lepiej leczyć naszych chorych. Im więcej mamy możliwości modyfikacji leczenia, tym większa szansa na to, że chorzy będą żyli dłużej i zachowają lepszą jakość życia.

Bardzo rzadko zdarza się, że chory otrzymuje określoną terapię i leczenie nie wymaga od nas pewnych modyfikacji. W praktyce często korzystamy z możliwości redukcji dawki leków, odstawienia ich na pewien czas czy zamiany na inną kombinację lekową. W związku z tym trudno jest nam policzyć miesiące, które żyje chory dzięki zastosowaniu określonego leku. Takie dane podaje się raczej w badaniu klinicznym.

Mogę jednak potwierdzić, że spośród wszystkich leków ukierunkowanych molekularnie stosowanych w czerniaku kombinacja enkorafenibu z binimetynibem charakteryzuje się najkorzystniejszym profilem bezpieczeństwa, na co także wskazywano w wynikach badania COLUMBUS, które było badaniem rejestracyjnym dla tej kombinacji inhibitorów BRAF/MEK. W związku z tym korzystnym profilem najrzadziej dochodzi u tak leczonych chorych do konieczności przerwania czy modyfikacji terapii, a co za tym idzie osiągają jej dobre wyniki. Warto także zauważyć, że toksyczność leczenia nie zwiększa się w przypadku kolejnych linii terapii, nawet jeśli jest zastosowana w III linii leczenia.

Próbując opisać to, jak zmieniła się perspektywa leczenia chorych na czerniaka w ostatnich latach, należy dodać, że obecnie mówimy o trzech, a nawet czterech liniach leczenia. Obecnie bardzo często mamy możliwość leczyć chorych przewlekle, z uwagi na to, że terapie, którymi dysponujemy, są stosunkowo bezpieczne (np. gdy porównamy je do powszechnie stosowanej w przeszłości chemioterapii). Dawniej proponowaliśmy choremu tylko jedną linię terapii, która była w stanie wydłużyć jego życie zaledwie o kilka miesięcy.

Lecząc chorych z zaawansowanym czerniakiem, pomimo wykorzystania nowoczesnych terapii, wciąż mówimy o leczeniu paliatywnym. Zauważmy jednak, jak dziś zmieniło się znaczenie terminu „terapia paliatywna”. W przeszłości kojarzyliśmy ją z pacjentem przebywającym w szpitalu, który cierpiał z powodu dolegliwości bólowych, musiał otrzymywać silne środki przeciwbólowe. Z czasem trudno było utrzymać kontakt z chorym, leczony paliatywnie odchodził w ogromnym cierpieniu, w kilka miesięcy od postawienia rozpoznania. Dziś chorzy leczeni wciąż paliatywnie, ale przewlekle i nowocześnie, to osoby aktywne zawodowo i społecznie, uprawiające sport, cieszące się życiem. Widząc tak ogromny postęp w leczeniu czerniaka, który dokonał się dzięki immunoterapii i terapiom celowanym, mamy wielką nadzieję, że także w przypadku chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym będziemy mogli mówić o szansie na całkowite wyleczenie.

Wracając jeszcze do skuteczności leczenia celowanego, wykazanej w badaniach klinicznych i potwierdzonej w pracy z pacjentami, warto ponownie przyjrzeć się grupie chorych z przerzutami do OUN. Pacjenci z takimi zmianami stanowią ok. 50 proc. chorych leczonych z powodu zaawansowanego czerniaka. W toczącym się obecnie badaniu GEM1802 wykazano, że najnowsza w programie lekowym B.59 para inhibitorów BRAF/MEK — połączenie enkorafenibu z binimetynibem jest aktywna we wskazaniu, jakim są zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym.

W badaniu tym po zastosowaniu połączenia enkorafenib + binimetynib odnotowano wewnątrzczaszkowe odpowiedzi na leczenie. Gdy w praktyce klinicznej stosujemy to połączenie u chorych, również bardzo wyraźnie widzimy — wykonując badania TK — aktywność tej kombinacji w OUN, dlatego możemy potwierdzić, że obserwacje są tożsame z wynikami badania klinicznego.

Dostępne w programie lekowym inhibitory BRAF/MEK różnią się między sobą przede wszystkim profilem toksyczności. Jakich działań niepożądanych należy spodziewać się w przypadku poszczególnych par leków?

Działania niepożądane dotyczą wszystkich terapii onkologicznych, w tym także tych, które stosujemy w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Zarówno w przypadku zastosowania immunoterapii, jak i leczenia ukierunkowanego molekularnie, u pacjenta może pojawić się toksyczność o różnym stopniu nasilenia. W przypadku zmian w stopniu I i II najczęściej nie ma konieczności przerywania leczenia przeciwnowotworowego. Dzięki elastyczności programu lekowego B.59 możemy zastosować modyfikacje np. dawkowania leków i dalej utrzymywać terapię. Jeśli natomiast pojawi się wyższa toksyczność (III i IV st.), obserwowana najczęściej w przypadku kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem, przeważnie decydujemy się na zmianę leku na inny dostępny w programie lub czasowe odstawienie leczenia.

Jeśli chodzi o działania niepożądane, które obserwujemy przy zastosowaniu terapii celowanych, są one zawsze odwracalne. Znaczy to, że skuteczna modyfikacja terapii, rozumiana jako zmiana leku, redukcja dawki czy odstawienie terapii, zawsze wiąże się z ustąpieniem działania niepożądanego. Natomiast w przypadku immunoterapii może dojść do wystąpienia tzw. działań nieodwracalnych, tzn. takich, które mogą trwale uszkodzić określone układy narządów. A to może być związane z koniecznością dożywotniego przyjmowania określonych leków.

Działania niepożądane po zastosowaniu inhibitorów BRAF/MEK występują u ok. 98 proc. chorych leczonych tą terapią celowaną z powodu zaawansowanego czerniaka i dotyczą wielu obszarów. Powikłaniem najczęstszym i najbardziej wpływającym na jakość życia pacjentów jest toksyczność skórna, która wynika z mechanizmu działania tej grupy leków. Może ona występować pod postacią zmian w strukturze skóry: suchości, złuszczania, zwiększonej wrażliwość skóry na urazy mechaniczne czy nadwrażliwości na światło.

U leczonych występują także objawy zapalne, wynikające z tych zaburzeń. Pojawiają się takie zmiany, jak charakterystyczne osutki grudkowo-krostkowe i plamisto-grudkowe oraz zaburzenia struktury włosów i paznokci. U części chorych obserwujemy wypadanie włosów lub nadmierne owłosienie. Charakterystycznym objawem jest także zapalenie wałów paznokciowych, związane z reakcją na urazy mechaniczne. Toksyczność skórna jest zdecydowanie najczęstsza w przypadku pacjentów leczonych najstarszą kombinacją, połączeniem wemurafenibu z kobimetynibem.

Inną dość uciążliwą toksycznością, występującą głównie po zastosowaniu połączenia dabrafenibu z trametynibem, są wysokie gorączki. Przede wszystkim wpływają one niekorzystnie na samopoczucie pacjenta i jego jakość życia. Ponadto w okresie pandemii, szczególnie na początku, były kłopotliwe z uwagi na konieczność różnicowania ich z zakażeniem wirusem SARS-CoV-2. Choć obecnie dostępność do testów w kierunku COVID-19 jest bardzo dobra, to takie gorączki zawsze wywołują u chorych niepokój i lęk związany ze stanem zdrowia. Zatem jeśli decydujemy się na zastosowanie tej kombinacji leków u naszych pacjentów, zawsze staramy się ich wyedukować, że należy spodziewać się takiego powikłania i jak w warunkach domowych sprawdzić, czy faktycznie jest ono działaniem niepożądanym leczenia, czy może jednak wiąże się z toczącą się infekcją. Pacjent powinien być także przez nas uprzedzony, że takie powikłanie może trwać przez dłuższy okres.

Wśród innych powikłań, których należy spodziewać się po zastosowaniu terapii celowanych, są powikłania kardiologiczne. Mogą pojawiać się w przypadku wszystkich inhibitorów BRAF i MEK stosowanych w kombinacjach. Do najczęstszych należą: nadciśnienie tętnicze, obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory, zatorowość płucna. U chorych stosujących terapię skojarzoną obserwujemy także powikłania okulistyczne, mięśniowo-stawowe, nerkowe i pulmonologiczne oraz neutropenię — są one jednak znacznie rzadsze niż toksyczność skórna i gorączki.

Jak wspomniane powikłania terapii celowanej wpływają na jakość życia pacjentów leczonych z powodu zaawansowanego czerniaka?

Jakość życia pacjentów leczonych z powodu zaawansowanego czerniaka ogólnie oceniam na dobrą. Szczególnie w przypadku chorych, u których zdecydujemy się na zastosowanie inhibitorów BRAF/MEK, gdzie mówimy o lekach doustnych, które pacjent może przyjmować w domu. Część naszych pacjentów leczonych lekami ukierunkowanymi molekularnie, pomimo zaawansowanej choroby nowotworowej, nadal pracuje zawodowo, jest w stanie wypełniać obowiązki domowe, nie wymaga stałej opieki innych osób.

Wpływ na to ma zapewne także fakt, że chorzy ci nie są przewlekle hospitalizowani, zgłaszają się do onkologa klinicznego jedynie w celu oceny skuteczności leczenia. Oczywiście w przypadku poszczególnych kombinacji mogą wystąpić powikłania, które znacząco wpływają na jakość życia chorego, np. fototoksyczność, ale gdy się ona pojawia, staramy się jak najszybciej sięgnąć po inną kombinację, która tej fototoksyczności nie powoduje.

Decydując o wyborze konkretnego schematu terapeutycznego, zawsze powinniśmy indywidualnie ocenić sytuację pacjenta, dopasować lek do jego wymagań i potrzeb. Dziś przed podjęciem decyzji terapeutycznej standardem powinna być — i mam nadzieję, że tak jest — rozmowa onkologa klinicznego z pacjentem na temat oczekiwanych efektów terapii. Powinna ona także dotyczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych w przypadku poszczególnych opcji leczenia. To pacjent wraz z lekarzem, na podstawie przekazanych mu informacji powinni wspólnie podjąć decyzję o rodzaju zastosowanego leczenia.

Po dokonaniu takiego wyboru najważniejsze jest, aby chory wiedział, na jakie objawy powinien zwracać uwagę i miał świadomość, że gdy się one pojawią, jak najszybciej powinien udać się do swojego lekarza. Współpraca na linii pacjent-lekarz jest kluczowym elementem, wpływającym nie tylko na zachowanie jakości życia, ale także na skuteczność terapii.

Muszę z radością przyznać, że nasi chorzy są coraz lepiej wyedukowani, coraz bardziej świadomi metod leczenia, stąd leczy się ich łatwiej. Dużą zasługę w tym procesie zmian mają lekarze, ale także organizacje pacjenckie, które wspierają chorych w trakcie leczenia, dostarczają im rzetelnych informacji i są realnym wsparciem na ścieżce diagnostyczno-terapeutycznej. Rozmowa edukacyjna lekarza z pacjentem jest naszym obowiązkiem, pamiętajmy jednak, że nie w każdej sytuacji jesteśmy w stanie pomóc choremu samodzielnie. Często warto mu zaproponować także wsparcie organizacji pacjenckiej czy innego specjalisty, np. psychoonkologa, który się nim zaopiekuje, pomoże choremu przejść przez chorobę od strony emocjonalnej.