Prof. Laudański: pracujemy nad bezinwazyjnym, szybkim testem do diagnostyki endometriozy

Marzec jest miesiącem świadomości endometriozy, ale warto o niej mówić jak najczęściej, ponieważ jest to problem, który dotyka 10-15 proc. kobiet, a u niemal połowy z nich może powodować niepłodność. Co więcej, wiąże się z przewlekłym bólem, przez co znacząco obniża jakość życia. Pacjentki z endometriozą potrzebują opieki interdyscyplinarnej. Bardzo ważne jest przy tym wczesne rozpoznanie, które gwarantuje możliwość skutecznego leczenia i uniknięcia poważnych, nieodwracalnych powikłań. O tym oraz wielu innych aspektach związanych m.in. z jej diagnostyką, objawami i terapią mówią prof. Piotr Laudański oraz dr Damian Warzecha.

Statystyki dotyczące endometriozy są mocno niedoszacowane. Dlaczego?

Prof. Piotr Laudański (P.L.): Ze światowych statystyk wynika, że na endometriozę cierpi 10-15 proc. kobiet. Niestety, obserwujemy przy tym ogromne opóźnienie w jej rozpoznawaniu. Czas od wystąpienia pierwszych objawów do postawienia ostatecznej diagnozy wynosi średnio 7-9 lat. Ostatnio opublikowane dane z Włoch wskazują, że okres ten może trwać nawet 11 lat. Wynika to m.in. z faktu, że objawy endometriozy, zwłaszcza na wczesnym etapie, są bardzo niecharakterystyczne i mogą występować w wielu różnych jednostkach chorobowych. Dotyczy to np. bolesnych miesiączek, bolesnego współżycia. Problemem jest również to, że nie ma prostych badań, dzięki którym można szybko i bezinwazyjnie postawić rozpoznanie. Obecnie w tym celu konieczne jest wykonanie zabiegu, np. laparoskopowego. Najnowsze rekomendacje mówią, że w przypadku nasilonych zmian możliwe jest stwierdzenie endometriozy na podstawie USG, ale nawet wówczas nie jest to diagnoza pewna i ostateczna.

Wszystko to sprawia, że ogromnie ważne jest poszukiwanie biomarkerów, które pozwolą na wczesne rozpoznanie choroby bez konieczności wykonywania operacji. Im wcześniej postawiona diagnoza, tym większa szansa, że zastosowane zostanie odpowiednie leczenie, które zapobiegnie rozwojowi endometriozy. Stąd nasze zaangażowanie w projekt TRENDO, którego głównym celem jest skrócenie czasu między pierwszymi objawami a ostatecznym rozpoznaniem. Co więcej, dysponując odpowiednimi testami, będziemy mogli stwierdzić endometriozę nawet u pacjentek, które nie mają objawów. Warto przy tym podkreślić, że duża część chorych nie zgłasza żadnych dolegliwości. Dowiadują się o rozpoznaniu, gdy pojawia się u nich problem z zajściem w ciążę, mimo regularnych cykli miesiączkowych.

Dr Damian Warzecha (D.W.): Podstawowym założeniem projektu TRENDO jest właśnie poszukiwanie nieinwazyjnych markerów diagnostyki endometriozy przy połączeniu wiedzy i doświadczenia wielu ekspertów z renomowanych uniwersytetów europejskich. Są to bowiem badania wieloośrodkowe, w których uczestniczy m.in. Warszawski Uniwersytet Medyczny. Trwają już one kilka lat. Warto dodać, że opóźnienie w rozpoznawaniu endometriozy nie jest tylko problemem w Polsce. Co ciekawe, nie mają na to wpływu nakłady na opiekę medyczną, jak pokazują bowiem dotychczasowe badania w bogatszych krajach europejskich, te wskaźniki wcale nie są lepsze.

Wspomniał pan profesor, że endometrioza dotyka 10-15 proc. kobiet, ale są to tylko szacunki. Czy to oznacza, że chorych może być więcej?

P.L.: Tak wynika z danych populacyjnych. Najbardziej wiarygodne pod tym względem są badania skandynawskie, oparte na wywiadzie i skrupulatnie prowadzonych statystykach operacyjnych. Problem polega na tym, że dane te rzeczywiście mogą być niedoszacowane, ponieważ aby potwierdzić endometriozę, trzeba bardzo dokładnie przeprowadzić laparoskopię: powiększyć obraz i bardzo wnikliwie przejrzeć całą jamę otrzewnową w poszukiwaniu zmian. Nie wszystkie one są widoczne w USG czy pobieżnym oglądzie pola operacyjnego w laparoskopii.

Innym powodem niedoszacowania danych jest fakt, że kiedyś jakość obrazowania zarówno ultrasonograficznego, jak i laparoskopowego była znacznie słabsza niż teraz. Jest więc szansa, że wiele przypadków endometriozy nie zostało rozpoznanych i do dzisiaj te pacjentki nie wiedzą o swojej chorobie. Są dane, które wskazują, że endometrioza może dotykać nawet 30 proc. populacji, ale nie są one potwierdzone badaniami i wystarczająco wiarygodne. Trzymałbym się tego, że choruje 10-15 proc. kobiet, z czego jednak ok. 30-40 proc. ma problemy z zajściem w ciążę.

D.W.: Problem endometriozy jest bardzo istotny w grupie kobiet starających się o ciążę. Endometrioza ma bowiem wielokierunkowy negatywny wpływ na płodność pacjentki. Z niektórych badań wynika, że nawet co druga kobieta lecząca się z powodu niepłodności może cierpieć na endometriozę, nie wiedząc o tym, ponieważ — tak jak profesor wspomniał — przebieg choroby jest czasem bezobjawowy. Zdarza się też, że pierwszym objawem wskazującym na endometriozę są właśnie trudności z zajściem w ciążę.

Czy znane są przyczyny oraz patomechanizm powstawania endometriozy?

P.L.: To jest temat rzeka, prawie jak w przypadku raka. Nie znamy przyczyny endometriozy, chociaż istnieje bardzo dużo teorii na ten temat. Fakty są takie, że podczas miesiączki większość krwi wydostaje się na zewnątrz, ale jakaś jej część jest zarzucana jajowodami do jamy otrzewnowej i tam się rozrasta. To zarzucanie, tzw. refluks wsteczny, występuje u 90 proc. kobiet, jednak tylko u 10-15 proc. rozwija się endometrioza. Badane są różne koncepcje, dlaczego tak się dzieje. Jedna z teorii zakłada, że u pewnej grupy kobiet występują defekty immunologiczne, które sprawiają, że dochodzi do wspomnianego nieprawidłowego rozrostu, ponieważ organizm nie może się przed tym obronić.

Można też powiedzieć z całą pewnością, że endometrioza jest zależna od hormonów, ponieważ występuje najczęściej u kobiet pomiędzy 18. a 40. czy 45. rokiem życia, czyli w okresie największej aktywności hormonalnej. Przed pierwszą miesiączką i podczas menopauzy właściwie nie obserwujemy objawów choroby.

Istnieje też teoria genetyczna czy epigenetyczna powstawania endometriozy.

P.L.: To już nawet nie teoria, ale coraz częściej udowodnione mechanizmy. Większość zmian, które dotyczą chorób nowotworowych czy endometriozy, powstaje na poziomie genów. Następstwem są zaburzenia rozrostu konkretnych komórek, które mogą mieć potencjał inwazyjny i przerzutowy. W endometriozie były badane setki różnych genów i potwierdzono zaburzenia w zakresie funkcjonowania wielu z nich, zarówno na poziomie genetycznym, jak i epigenetycznym.

Mówiąc w skrócie, te patomechanizmy mogą się na siebie nakładać?

P.L.: Bardzo mocno się nakładają. U pacjentki może występować np. komponenta zaburzeń genetycznych w zakresie zaburzeń ekspresji określonych białek, z jednoczesnym defektem immunologicznym.

Jednym z najbardziej charakterystycznych objawów endometriozy są bolesne miesiączki. W społeczeństwie pokutuje jednak przeświadczenie, często przekazywane w rodzinie, np. z matki na córkę, że miesiączka może mniej lub bardziej boleć. To sprawia, że kobiety nie zgłaszają się z tym do lekarza.

P.L.: Bolesne miesiączki mogą mieć wiele przyczyn. Tzw. pierwotne bolesne miesiączkowanie wynika najprawdopodobniej z nadmiernej czynności skurczowej macicy pod wpływem zaburzeń hormonalnych, do których dochodzi w tym okresie. Nie oznacza to jednak od razu, że pacjentka ma endometriozę. Tę chorobę możemy zacząć podejrzewać, gdy bóle i plamienie rozpoczynają się przed wystąpieniem krwawienia miesiączkowego. Innym patognomonicznym objawem jest dyspareunia, czyli bolesne stosunki płciowe. Dotyczy to zwłaszcza bardziej zaawansowanych stadiów endometriozy i wiąże się z rozrostem tkanki endometrialnej w okolicach pochwy, odbytu, pęcherza moczowego. To też tłumaczy, dlaczego pacjentki podkreślają, że stopień nasilenia bólu podczas współżycia w dużej mierze zależy od pozycji.

Zaawansowana endometrioza, zlokalizowana w okolicach pęcherza moczowego, może powodować ból przy oddawaniu moczu, a jeżeli jest umiejscowiona w okolicach odbytnicy — objawia się dyschezją, czyli bólem podczas oddawania stolca. Warto również rozważyć endometriozę, jeżeli do lekarza zgłasza się pacjentka z przewlekłym bólem brzucha, trwającym dłużej niż pół roku, zwłaszcza jeżeli ma wykluczone inne rozpoznania. Jak więc widać, spektrum objawów bólowych w przypadku endometriozy jest bardzo szerokie.

D.W.: Jesteśmy właśnie w trakcie przygotowywania publikacji na temat zespołów bólowych miednicy mniejszej. To duża praca ankietowa, obejmująca ponad 30 tys. respondentów, w tym prawie 3 tys. kobiet z endometriozą. Celem opracowania jest przegląd dolegliwości związanych m.in. z bolesnym miesiączkowaniem, bolesnym współżyciem oraz współistniejących zaburzeń płodności wśród Polek.

W grupie chorych dotkniętych endometriozą dolegliwości są silnie skorelowane z lokalizacją tkanki endometrialnej, choć mogą nie odpowiadać realnemu zaawansowaniu choroby w organizmie. U części pacjentek, u których mamy do czynienia z adenomiozą, czyli endometriozą w obrębie mięśnia macicy, jednym z objawów mogą być nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych. Zwykle nie jest to objaw dominujący i podobnie jak dolegliwości bólowe — mało specyficzny, jednak rozpoznanie to należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej.

P.L.: Warto też wspomnieć, że mamy również dane pochodzące od podobnej grupy pacjentek dotyczące problemów z niepłodnością — wkrótce także będą opublikowane. Jeśli chodzi o adenomiozę, to uważana jest ona obecnie za oddzielną jednostkę chorobową. W tym przypadku tkanka endometrium wrasta w mięsień macicy, najczęściej w rejonie jej trzonu, albo przypuszcza się, iż następuje metaplazja, czyli przemiana komórek mięśniowych w endometrioidalne.

Niezależnie od mechanizmu powstawania, adenomioza objawia się bolesnymi miesiączkami, plamieniami, nieprawidłowym krwawieniem. Poza tym częściej wiąże się z niepłodnością. U tych pacjentek mogą być również gorsze wskaźniki przy procedurze in vitro. Problem z adenomiozą polega również na tym, że możemy ją właściwie rozpoznać tylko ultrasonograficznie lub za pomocą rezonansu magnetycznego, ponieważ zwykle nie pobiera się wycinków z macicy. W tym przypadku diagnostyka jest więc jeszcze trudniejsza.

Najbardziej przykra dla pacjentek jest endometrioza głęboko naciekająca, np. przegrody odbytniczo-pochwowej, która też uważana jest aktualnie za osobną jednostką chorobową. Naciekające guzki powodują bolesne współżycie i krwawienia. Zwykle obejmują trudno dostępne miejsca, dlatego są ogromnym wyzwaniem nawet dla bardzo doświadczonych operatorów laparoskopistów. Co więcej, zabieg zwykle nie zmniejsza w znaczący sposób dolegliwości oraz tylko w ograniczony sposób poprawia jakości życia pacjentek.

Jakie są dostępne opcje farmakologicznego leczenia pacjentek z endometriozą?

D.W.: Efektywne leczenie objawów endometriozy co do zasady nie wymaga operacyjnego potwierdzenia tego rozpoznania. Można bowiem prowadzić skuteczną terapię bez postawienia ostatecznej diagnozy, bazując wyłącznie na objawach zgłaszanych przez pacjentkę. Mówią o tym dość wyraźnie ostatnie rekomendacje European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE).

Lekami pierwszego rzutu są m.in. gestageny, z których najważniejszy jest dienogest (w monoterapii), ale również jedno- lub dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne, które blokując endogenną oś podwzgórze-przesadka-jajnik, wyciszają niekorzystną stymulację estrogenową tkanki endometrialnej i związany z tym przewlekły stan zapalny. Poza tym stosuje się również niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), bazując na ich skutecznym działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym. Leki drugiego rzutu to m.in. agoniści GnRH, czyli preparaty, które wywołują farmakologiczną menopauzę.

Dla każdej pacjentki terapię należy planować indywidualnie, tak dobierając leki, by z jednej strony powodowały jak najmniej działań niepożądanych i były dobrze tolerowane, a z drugiej strony — przynosiły najbardziej zadowalającą redukcję objawów, poprawiając jakość życia kobiety. Pomimo w miarę skutecznego zwalczania objawów endometriozy, w dalszym ciągu nie znamy leczenia przyczynowego. Wobec tego nie dysponujemy metodami pozwalającymi na pełne jej wyleczenie.

P.L.: Największa trudność hormonalnego leczenia endometriozy polega na tym, że blokując czynność hormonalną pacjentki, zmniejszamy u niej co prawda objawy, ale w tym czasie nie będzie mogła zajść w ciążę, ponieważ te leki dodatkowo to utrudniają. To są najtrudniejsze przypadki, bo z jednej strony chcemy ograniczyć ból, a jednocześnie — leczyć niepłodność. Do tego w wielu przypadkach mamy presję czasu, ponieważ z każdym miesiącem szansę pacjentki na ciążę są coraz mniejsze. Pocieszające jest to, że ciąża może tłumić nieco objawy endometriozy.

Aby zapobiec poważnym powikłaniom, konieczne jest wykrycie choroby w jak najwcześniejszym stadium.

P.L.: Tak, dlatego intensywnie pracujemy nad rozwijaniem wspomnianego projektu, który ma na celu opracowanie nieinwazyjnego testu diagnostycznego. W mediach dość regularnie pojawiają się informacje o tym, że takie testy powstają, ale pytanie, na ile wiarygodne są ich wyniki. My dążymy do tego, aby przed wdrożeniem takiego rozwiązania przeprowadzić odpowiednio zaprojektowane i szeroko zakrojone badania na tzw. grupie odkrywczej i walidacyjnej, potwierdzające jego wysoką skuteczność.

Wyniki te następnie muszą zostać potwierdzone przez niezależną grupę badawczą. Dopiero wówczas będziemy mogli mieć pewność, że mamy wiarygodny test. Zależy nam przy tym, aby był on prosty, najlepiej z pobranej próbki krwi, tak aby można było taki test wykonać także u młodych dziewczyn, które jeszcze nie współżyły. Istotne jest także, aby takie badanie było niedrogie, ponieważ tylko to gwarantuje jego dostępność dla całej populacji pacjentek. Kolejnym ważnym krokiem — poza objęciem produktu patentem — jest publikacja wyników w wysoko pozycjonowanych czasopismach naukowych.

Nad tym właśnie pracujemy w ramach projektu TRENDO. Jest on realizowany na terenie całej Unii Europejskiej w 7 ośrodkach badawczych w programie Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA). Oprócz Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w projekcie uczestniczą naukowcy z Uniwersytetu Karolinska w Szwecji, Uniwersytetu Medycznego Munster w Niemczech, Maastricht w Holandii, Tartu w Estonii, Lublany w Słowenii czy Buenos Aires w Argentynie. Mamy świadomość, że działając razem istnieje większa szansa na stworzenie skutecznej metody diagnostycznej opartej na biomarkerach.

D.W.: Warto podkreślić, że jest to projekt stricte naukowy, który jednocześnie ma potencjał wdrożeniowy w diagnostyce. Poza tym niedawno zakończyliśmy realizację jeszcze innych badań finansowanych przez Ministerstwo Zdrowia. One też dotyczyły biomarkerów endometriozy. Obecnie przygotowujemy szereg publikacji na ten temat.

Kiedy pacjentki będą mogły skorzystać z efektów tej pracy i wykonać bezinwazyjny test w kierunku endometriozy?

P.L.: Jest to prawdopodobnie kwestia kilku lat, ale działamy bardzo prężnie.

Endometrioza uniemożliwia często zajście w ciążę. W jakiej sytuacji należałoby rozważyć skorzystanie z technik wspomaganego rozrodu?

P.L.: To zależy od stopnia zaawansowania endometriozy, wieku pacjentki, czasu starań. W pierwszym stopniu zaawansowania choroby można podejmować próby naturalnego poczęcia, ale oczywiście jest wiele innych czynników, które zawsze należy brać pod uwagę.

D.W.: W przypadku zaawansowanej endometriozy, zwłaszcza w stopniu trzecim i czwartym według ASRM (American Society for Reproductive Medicine), metodą leczenia niepłodności z wyboru pozostaje zapłodnienie pozaustrojowe (in vitro). Na wcześniejszych etapach zaawansowania choroby można rozważyć metody mniej inwazyjne, jak np. inseminację.

Warto przy tym zaznaczyć, że jednym z dość powszechnych mitów na temat endometriozy jest stwierdzenie, że ciąża może „wyleczyć” pacjentkę z tej choroby. Rzeczywiście, ciąża może zmniejszyć nasilenie objawów w związku z korzystnym wpływem długotrwałej supresji progesteronowej na ogniska endometriozy, ale nie wyeliminuje jej całkowicie z organizmu. Są nawet prace, które porównują stopień nasilenia dolegliwości bólowych u pacjentki przed i po porodzie siłami natury versus przed i po cięciu cesarskim. Co ciekawe, wydaje się, że to poród drogami natury ma większe działanie ochronne niż sama ciąża w kontekście utrzymujących się po ciąży dolegliwości bólowych w obrębie miednicy mniejszej.

Czy endometrioza może być zagrożeniem, jeżeli chodzi o utrzymanie ciąży?

P.L.: W ostatnim czasie pojawiły się publikacje, które wskazują, że u pacjentek z endometriozą istnieje zwiększone ryzyko pewnych powikłań ciążowych. Dotyczy to m.in. poronień czy porodu przedwczesnego. Należy zaznaczyć, że ryzyko to nie jest znacząco wysokie, więc raczej uspokajamy nasze pacjentki.

Endometrioza jest również przyczyną zaburzeń lękowych czy depresyjnych.

P.L.: Rzeczywiście, opieki psychologicznej, a nierzadko i psychiatrycznej szczególnie potrzebują pacjentki z przewlekłymi, silnymi bólami, ale także te, które z powodu endometriozy przez wiele lat nie mogą zajść w ciążę.

A więc opieka nad pacjentką powinna mieć wymiar interdyscyplinarny.

P.L.: Idealną koncepcją byłoby tworzenie tzw. centrów doskonałości endometriozy, gdzie byłaby możliwa współpraca specjalistów z różnych dziedzin. Jest to pomysł, który pochodzi z Belgii, niestety, trudny do realizacji w praktyce, zwłaszcza w Polsce. Pacjentki z endometriozą często wymagają dobrego operatora, lekarza zajmującego się niepłodnością, a przy tym wsparcia psychologicznego. Obecnie z powodu trudności organizacyjnych świadczenia te realizowane są w różnych ośrodkach.

Wiele kobiet nie wie, że ma endometriozę, a jednocześnie choroba może postępować. Jakie są najgroźniejsze odległe skutki nieleczenia endometriozy?

P.L.: Endometrioza może ulec progresji do zaawansowanego stanu. Z czasem w obrębie jamy brzusznej mogą pojawić się masywne zrosty, które będą powodowały m.in. bardzo silny ból, niedrożność jajowodów i trwałą niepłodność. Warto wspomnieć, że bardzo rzadko, ale jednak, endometrioza może też ulec zezłośliwieniu. Są pojedyncze przypadki ewoluujące m.in. w kierunku raka jasnokomórkowego jajnika. Dlatego tak ważne jest, aby pacjentki z endometriozą były monitorowane również pod tym kątem, np. za pomocą istniejących markerów przeciwnowotworowych.

ZOBACZ TAKŻE: Powstanie ministerialny zespół ds. endometriozy. Obecnie pacjentki są “niewidoczne w systemie”