Dobrze znaną grupą leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego są antagoniści wapnia. Trzecia generacja leków z tej grupy obejmuje trzy substancje czynne: amlodypinę, lerkanidypinę i lacydypinę. Czy można pomiędzy tymi lekami postawić znak równości?

Nie, leki te różnią się budową chemiczną, co przekłada się na różnice farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Najnowocześniejszym lekiem z tej grupy jest lerkanidypina. Cząsteczka ta jest najdłużej działającym „calcium blockerem”, dlatego że posiada tzw. lipofilną grupę zakotwiczającą, która umożliwia bardzo długie połączenie się z receptorem.

Lerkanidypina jest dihydropirydynowym antagonistą kanałów wapniowych typu L i T, charakteryzujących się bardzo wysoką lipofilnością, wysoką selektywnością względem receptorów wapniowych, które są zlokalizowane w ścianach naczyń. W efekcie działa bardzo silnie wazodylatacyjnie, a jednocześnie nie wpływa na czynność i kurczliwość mięśnia sercowego oraz na aktywność elektryczną komórek układu bodźcoprzewodzącego. Wśród trzech przedstawicieli antagonistów wapnia trzeciej generacji jest to lek najdłużej działający, co mierzy się wskaźnikiem T/P. W przypadku lerkanidypiny wynosi on blisko 0,8. Im bliżej 1, tym jest to lek dłużej działający.

Mechanizm działania hipotensyjnego lerkanidypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń, zarówno obwodowych, jak i wieńcowych, przez co zmniejsza się całkowity opór obwodowy. Lerkanidypina, w odróżnieniu od amlodypiny, charakteryzuje się tym, że działa bezpośrednio właśnie na mięśnie gładkie naczyń, cechuje się największą selektywnością i, co ważne, działa słabiej inotropowo ujemnie niż pozostałe pochodne dihydropirydynowe. Lek nie powoduje też odruchowej tachykardii czy innych objawów pobudzenia układu współczulnego. Nie wpływa na czynność serca, co wiąże się z tym, że nie dochodzi do wzrostu stężenia noradrenaliny w efekcie leczenia lerkanidypiną. Podsumowując, jest to zdecydowanie najnowocześniejszy, najkorzystniejszy pod względem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym lek z grupy długo działających antagonistów wapnia.

Nadciśnienie tętnicze jest chorobą przewlekłą, wymagającą długotrwałej terapii, dlatego tak ważne jest, aby nie powodowała ona działań niepożądanych, pogarszających jakość życia pacjentów. Klasycznymi przykładami takich skutków ubocznych są np. kaszel po inhibitorach konwertazy angiotensyny, zaburzenia potencji po beta-adrenolitykach starej generacji czy obrzęki obwodowe po stosowaniu antagonistów wapnia. Czy jakiś lek z tej ostatniej grupy wyróżnia się dobrą tolerancją i mniejszą częstotliwością powodowania obrzęków?

Zdecydowanie lerkanidypina jest lekiem bardzo dobrze tolerowanym i niepowodującym obrzęków, gdy jest stosowana w standardowych dawkach 10-20 mg na dobę. Obrzęki występujące po lerkanidypinie są minimalne. Przeprowadzono badania, w których porównywano pod tym względem amlodypinę i lerkanidypinę. Okazało się, że objętość obrzęków po amlodypinie wynosiła średnio 60,4 ml, natomiast u pacjentów, którzy stosowali lerkanidypinę — jedynie 5,3 ml. Nie można powiedzieć, że ich w ogóle nie było, ale częstość występowania tego działania niepożądanego była zdecydowanie mniejsza.

Najciekawsze badanie, potwierdzające bardzo dobrą tolerancję i brak objawów niepożądanych po lerkanidypinie, przeprowadził prof. Carlo Borghi z Bolonii. Pacjenci objęci badaniem byli leczeni nie tylko amlodypiną, ale także felodypiną, nifedypiną i nitrendypiną, czyli preparatami drugiej generacji. Profesor oceniał częstość występowania takich efektów, jak bóle głowy, uderzenia gorąca i obrzęki wokół kostek. Okazało się, że dla pacjentów był to znaczny problem, natomiast gdy zmieniono leki na lerkanidypinę, to w 50 proc. ustąpiły zarówno obrzęki kostek, jak i pozostałe działania niepożądane. Natomiast powrót do stosowanych wcześniej leków po 4 tygodniach spowodował także nawrót zaburzeń w postaci obrzęków, bólów głowy i uderzeń gorąca. To był bardzo istotny dowód na to, że lerkanidypinę cechuje najlepsza tolerancja i powodowanie najmniejszej liczby objawów niepożądanych wśród antagonistów wapnia.

Nadciśnienie to rzadko choroba izolowana, wielu pacjentów ma jednocześnie zaburzenia gospodarki węglowodanowej i/lub lipidowej. Jaki wpływ na metabolizm ma lerkanidypina?

Wszystkie leki z grupy antagonistów wapnia są neutralne metabolicznie. To już jest wielkim plusem dla pacjenta z nadciśnieniem, który rzeczywiście rzadko ma tylko tę jedną chorobę. W parze z nadciśnieniem najczęściej idą także zaburzenia metaboliczne. Natomiast lerkanidypina jest niewątpliwie wyróżniającym się lekiem w swojej klasie, ponieważ jako jedyna wykazuje korzystne działanie metaboliczne. Udowodniono, że poprawia tolerancję glukozy, co pozwala na uzyskanie redukcji glikemii na czczo, ale także obniżenie odsetka hemoglobiny glikowanej.

Co więcej, wykazano, że lerkanidypina ma również plejotropowe działanie przeciwmiażdżycowe, niezależne od efektu hipotensyjnego. U pacjentów z nadciśnieniem, u których zastosowano lerkanidypinę, obserwowano wielopoziomowe przeciwzapalne jej działanie. Po 2 miesiącach od rozpoczęcia terapii nie tylko obniżyły się wartości ciśnienia tętniczego, ale obserwowano także obniżenie stężenia CRP jako parametru świadczącego o stanie zapalnym. Zauważono także zmniejszenie insulinooporności. Poza tym w badaniach udowodniono, że lerkanidypina działa przeciwmiażdżycowo poprzez obniżenie estryfikacji cholesterolu, czyli wpływa korzystnie, zmniejszając ilość utlenionego LDL-C.

Przytoczę jeszcze jedno bardzo ciekawe badanie, autorstwa prof. Tadei. W badaniu tym wykazano, że po trzech miesiącach leczenia lerkanidypiną dochodzi do wzmożenia działania bradykininy i zwiększenia ilości tlenku azotu, co oczywiście dowodzi plejotropowego, śródbłonkowego, protekcyjnego działania lerkanidypiny.

Lerkanidypina ma także właściwości nefroprotekcyjne. Skąd się one biorą?

Tak, na tym polu lerkanidypina również wykazuje unikatowe działanie. Trochę przypomina w swoim działaniu inhibitory enzymu konwertującego czy sartany. Otóż wszystkie blokery kanału wapniowego, w tym amlodypina, rozszerzają w nerkach tętniczkę aferentną, czyli doprowadzającą krew do kłębka nerkowego, przez co zwiększa się w nim ciśnienie. Nie jest to zbyt korzystne dla hemodynamiki nerki. Natomiast lerkanidypina nie tylko rozszerza tętniczkę aferentną, tak jak pozostałe leki z tej grupy, ale także rozszerza tętniczkę eferentną, czyli odprowadzającą. To daje bardzo korzystny efekt hemodynamiczny, bo zmniejsza ciśnienie w kłębku nerkowym i będzie redukująco wpływało na mikroalbuminurię.

Dowody przyniosły nam wyniki badań. W badaniu ZAFRA u leczonych lerkanidypiną pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stwierdzono redukcję białkomoczu bez wzrostu kreatyniny i było to niezależne od redukcji ciśnienia tętniczego. Kolejne dowody dało badanie RED LEVEL, w którym porównano dwa sposoby leczenia z użyciem enalaprilu: w jednym przypadku w połączeniu z amlodypiną, w drugim — z lerkanidypiną. Okazało się, że redukcja ciśnienia tętniczego w jednym i drugim ramieniu badania była taka sama, ale redukcja białkomoczu była istotna tylko u pacjentów, którzy otrzymywali enalapril z lerkanidypiną.

Tego zagadnienia dotyczyło jeszcze jedno bardzo ważne badanie DIAL. W tej próbie lerkanidypinę porównano z ramiprilem — inhibitorem enzymu konwertującego, ponieważ leki przeciwnadciśnieniowe z tej grupy mają udowodnione działanie w prewencji chorób nerek. Okazało się, że redukcja białkomoczu była bardzo podobna w przypadku obu leków, czyli zyskaliśmy kolejny dowód na nefroprotekcyjne działanie lerkanidypiny. Na podstawie wyników tych badań Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego w wytycznych z 2019 r. rekomenduje lerkanidypinę dla pacjentów, którzy wymagają prewencji chorób nerek.

Wytyczne PTNT mówią o tym, że u większości chorych z nadciśnieniem tętniczym należy inicjować terapię od razu stosując dwa leki hipotensyjne. Zatem z którymi lekami najlepiej łączyć lerkanidypinę?

Najlepiej łączyć ten lek z inhibitorami enzymu konwertującego lub sartanami. To są dwa właściwie równoważne połączenia, istotne dla większości pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Są ważne w leczeniu zarówno pacjentów z cukrzycą, zespołem metabolicznym, jak i pacjentów z zaburzeniami kardiologicznymi w postaci choroby niedokrwiennej serca, ale także u pacjentów w starszych grupach wiekowych.

Z powodu pandemii preferowane są teleporady, lekarz rzadziej widzi pacjenta. Jak w takiej sytuacji dobrze dobrać leki hipotensyjne?

Uważam, że przed rozpoczęciem terapii hipotensyjnej każdy pacjent powinien być zbadany przez lekarza i dopiero na tej podstawie może mieć zlecone leki. Natomiast teleporady będą przydatne wtedy, gdy pacjent ma już dobrze ustawione wartości ciśnienia i właściwie będzie prosił tylko o przedłużenie recept. Z teleporady można też skorzystać, gdy pacjent ma niewielkie zwyżki ciśnienia, natomiast dobrze toleruje leki, świetnie się czuje, ale nie uzyskano jeszcze ciśnienia docelowego. W takiej sytuacji można zlecić zwiększenie dawki leków.

Udzielając porady, liczę się z tym, że pacjent mnie odwiedzi w późniejszym okresie, chociażby właśnie z powodu pandemii. Dlatego wybieram leki czy grupy leków, które są związane z mniejszą liczbą objawów niepożądanych. Nie ma wątpliwości, że jeżeli pacjent źle toleruje leki, to je po prostu odstawia i nie zawsze informuje o tym lekarza, prosząc o zmianę terapii. Podsumowując, należy stosować leki, które mają udowodnioną skuteczność, są dobrze tolerowane i mają długie, 24-godzinne działanie.