Praktyczne aspekty rozpoczęcia terapii okrelizumabem

Katarzyna Matusewicz
opublikowano: 29-05-2019, 10:03

Okrelizumab jest wygodnym w stosowaniu lekiem, o wysokiej skuteczności, zwłaszcza w postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego. Wykazuje przy tym niewielkie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Niestety, w Polsce do tej pory nie został objęty refundacją.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Wskazania do zastosowania okrelizumabu

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Selmaj
Zobacz więcej

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Selmaj

Okrelizumab został zarejestrowany w leczeniu dorosłych pacjentów:

  • z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych;
  • z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (primary progressive multiple sclerosis, PPMS), ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych, charakterystycznych dla aktywności zapalnej.

„Pacjenci z aktywną chorobą w postaci rzutowo-remisyjnej to chorzy mający przynajmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat lub jeden rzut w ciągu minionego roku oraz EDSS (Expanded Disability Status Scale) pomiędzy 0 a 5.5 włącznie” — tłumaczy prof. dr hab. n. med. Krzysztof Selmaj, kierownik Katedry Neurologii Collegium Medicum Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego oraz Centrum Neurologii w Łodzi.

Specjalista wyjaśnia, że drugie wskazanie do zastosowania okrelizumabu, czyli terapia pacjentów z postacią pierwotnie postępującą SM, zostało oparte na badaniu rejestracyjnym ORATORIO, w którym brały udział osoby we wczesnym etapie przebiegu choroby, w wieku od 18 do 55 lat, z EDSS w chwili przesiewu pomiędzy 3.0 a 6.5 punktu. Czas trwania choroby od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego u tych osób wynosił mniej niż 10 lat przy EDSS w chwili przesiewu równym lub mniejszym niż 5.0 punktów lub mniej niż 15 lat przy EDSS powyżej 5.0 punktów.

„Wskazania do zastosowania danego leku zawsze opierają się na grupie pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach rejestracyjnych, ponieważ definiują oni tę populację, która jest celem terapii i na której skuteczność leku została udowodniona” — mówi prof. Selmaj.

Charakterystyka pacjentów

Badania rejestracyjne okrelizumabu dla pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego to OPERA 1i OPERA 2. Zostali do nich włączeni pacjenci o dużej aktywności choroby (średnio 1,3 rzutu rocznie), przy czym przeciętna liczba rzutów u chorych z SM wynosi od 0,5 do 0,8 w dużych badaniach populacyjnych. Poza tym 40 proc. chorych miało zmiany aktywne, charakteryzujące się wychwytem gadoliny (Gd+) w sekwencji T1. „Potwierdza to fakt, że okrelizumab jest lekiem do terapii aktywnej choroby” — zwraca uwagę specjalista.

Podobne były kryteria w badaniu ORATORIO, w którym znaleźli się pacjenci mający EDSS średnio 4.5, u których czas od wystąpienia pierwszych objawów wynosił około 6 lat. Ponad 25 proc. z nich miało zmiany GD+ w czasie T1.

Dawkowanie okrelizumabu

„Okrelizumab ma bardzo wygodny sposób podawania — mówi prof. Selmaj. — Pacjent otrzymuje wlewy dożylne 600 mg raz na pół roku. Tylko pierwsza dawka jest podzielona na pół i podawana w odstępie dwutygodniowym. Należy przy tym pamiętać, że odstęp między kolejnymi infuzjami musi wynosić minimum 5 miesięcy”.

Lek jest podawany przy użyciu pompy infuzyjnej z regulowaną szybkością wlewu. Ma to duże znaczenie w monitorowaniu objawów okołoinfuzyjnych. W dawce początkowej zawartość fiolki należy rozpuścić w izotonicznym chlorku sodu w proporcji 300 mg na 250 ml. Wlew należy rozpocząć z szybkością 30 ml na godzinę przez pierwsze 30 minut. Następnie szybkość trzeba zwiększać o 30 ml na godzinę co 30 minut, aż do osiągnięcia wartości maksymalnej 180 ml na godzinę.

Dwa pierwsze wlewy powinny być podawane przez ok. 2,5 godziny. W kolejnych dawkach zawartość dwóch fiolek należy rozpuścić w 0,9 proc. chlorku sodu w proporcji 600 mg na 500 ml. Wlew należy rozpocząć z szybkością 40 ml na godzinę przez pierwsze 30 minut. Następnie szybkość wlewu należy zwiększać o 40 ml na godzinę co 30 minut aż do osiągnięcia wartości maksymalnej 200 ml na godzinę. Kolejne wlewy powinny być podawane przez około 3,5 godziny. W przypadku pominięcia dawki leku, wlew należy wykonać tak szybko, jak jest to możliwe. Nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki.
„Infuzje okrelizumabu trwają dość długo. W tym czasie ośrodki powinny zapewnić pacjentowi nie tylko stały nadzór medyczny, lecz także odpowiednie warunki, w których będzie się czuł komfortowo” — tłumaczy specjalista.

Eliminacja limfocytów B

„Naturalną konsekwencją mechanizmu działania leku jest całkowity spadek poziomu limfocytów B — wyjaśnia prof. Selmaj. — Podczas podawania okrelizumabu deplecja limfocytów B występuje w sposób powtarzalny, niezależnie od liczby otrzymanych wlewów, jednak ich rekonstytucja jest opóźniona. Zwykle populacja limfocytów B nie odbudowuje się między kolejnymi wlewami. Jednocześnie okrelizumab ma ograniczony wpływ na inne komórki układu odpornościowego, tj. limfocyty T, CD4, CD8, neutrofile. W dużym stopniu zabezpiecza to pacjenta przed poważniejszymi konsekwencjami eliminacji limfocytów B”.

Ekspert podkreśla, że okrelizumab może obniżać poziom immunoglobulin, zwłaszcza IgM i IgG, co wpływa na ryzyko występowania infekcji oraz zdolność organizmu do zwalczania ich na wczesnym etapie.

Okołoinfuzyjne działania niepożądane okrelizumabu

Najczęstszym skutkiem ubocznym stosowania okrelizumabu są objawy okołowlewowe (infusion-related reactions, IRR). Przy pierwszym podaniu leku doświadcza ich około 30 proc. pacjentów. Zwykle podczas kolejnych infuzji zmniejsza się nie tylko liczba IRR, lecz również ich nasilenie. Do najczęstszych należą: ostra reakcja nadwrażliwości, niewydolność oddechowa, częstoskurcz, pokrzywka i inne zmiany skórne, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, gorączka, zaczerwienienie twarzy, obrzęk i ból gardła, dreszcze, bóle i zawroty głowy, zmęczenie. „Reakcje okołowlewowe są odwracalne i nigdy nie doszło do najpoważniejszych konsekwencji, tj. zgonu pacjenta — stwierdza prof. Selmaj. — Należy jednak pamiętać, że wymienione objawy mogą wystąpić i trzeba zabezpieczyć przed nimi pacjenta za pomocą premedykacji. Polega ona na podaniu dożylnie 100 mg metyloprednizolonu (lub jego zamiennika) oraz doustnie leku antyhistaminowego (np. klemastyny) i paracetamolu 30-60 minut przed wlewem.

Objawy okołowlewowe można ponadto kontrolować za pomocą regulowania szybkości podawania preparatu — na około 30 minut należy zwolnić infuzję do połowy prędkości w stosunku do tej, przy której wystąpiło działanie niepożądane. W niektórych sytuacjach konieczne jest czasowe wstrzymanie podawania leku lub trwałe zakończenie wlewu, jeśli jest podejrzenie zagrożenia życia. Ekspert podkreśla, że po wlewie pacjent powinien być pod obserwacją przez około godzinę oraz zostać poinformowany o możliwości wystąpienia działań niepożądanych przez następną dobę.

W łódzkim Centrum Neurologii w ciągu ponad 7 lat leczenia okrelizumabem 88 pacjentów wystąpił tylko jeden przypadek okołowlewowych działań niepożądanych. Miał on miejsce podczas podawania pierwszego wlewu pierwszej dawki leku. U 38-letniej pacjentki wystąpiła pokrzywka obejmująca szyję i górną część tułowia. Objawy pojawiły się, gdy szybkość podawania leku osiągnęła 65 ml na godzinę. Pacjentka skarżyła się na swędzenie i uczucie gorąca w obrębie szyi i tułowia. Parametry życiowe chorej pozostawały w normie, jednak wlew przerwano. Pokrzywka ustąpiła w ciągu 10 minut od przerwania infuzji. Pacjentka otrzymała domięśniowo 2 mg klemastyny, a następnie wznowiono podawanie leku z początkowym przepływem 32 mg na godzinę i stopniowym jego zwiększaniem.

Objawy pokrzywki nie powróciły. Przed każdym kolejnym wlewem chora otrzymywała domięśniowo 2 mg klemastyny i obserwowane wcześniej działania niepożądane nigdy więcej się nie pojawiły. Nie było również konieczności zmniejszania prędkości przepływu leku w pompie infuzyjnej. Pacjentka do tej pory otrzymuje okrelizumab w ramach programu lekowego.

Inne skutki uboczne terapii okrelizumabem

Wyniki badań OPERA 1 i OPERA 2 oraz ORATORIO pokazują, że poza objawami okołowlewowymi, do najczęstszych działań niepożądanych podczas terapii okrelizumabem należą infekcje, zwłaszcza zakażenie wirusem opryszczki. Podczas badań OPERA infekcje te były częstsze u pacjentów przyjmujących okrelizumab niż otrzymujących interferon beta-1a i obejmowały:

  • półpasiec (2,1 proc. w porównaniu z 1 proc.);
  • opryszczkę zwykłą (0,7 proc. w porównaniu z 0,1 proc.);
  • opryszczkę jamy ustnej (3,2 proc. w porównaniu z 2 proc.);
  • opryszczkę narządów płciowych (0,1 proc. w porównaniu z 0 proc.);
  • zakażenie wirusem opryszczki (0,1 proc. w porównaniu z 0 proc.).

W badaniu klinicznym ORATORIO, obejmującym pacjentów z PPMS, wyższy był odsetek chorych z opryszczką jamy ustnej wśród osób leczonych okrelizumabem niż przyjmujących placebo (2,7 proc. w porównaniu z 0,8 proc.). Najczęściej zakażenia miały charakter łagodny i umiarkowany. Ustępowały po zastosowaniu standardowej terapii. Z tego względu nie ma konieczności stosowania profilaktycznie acyklowiru oraz innych leków przeciwdziałających powikłaniom po zakażeniu wirusem opryszczki.

„Obserwacja zwiększonej liczby infekcji wśród pacjentów leczonych okrelizumabem wpisuje się w ogólną tendencję do wzrostu różnego rodzaju zakażeń u chorych podczas terapii preparatami wykorzystywanymi w leczeniu SM, ponieważ większość z nich zmniejsza aktywność układu immunologicznego” — tłumaczy ekspert.

W łódzkim ośrodku wystąpiło pięć ciężkich działań niepożądanych (serious advers event, SAE) wymagających hospitalizacji oraz jeden zgon:

  1.  u 42-letniego mężczyzny wskutek zakażenia dróg moczowych rozwinęła się krótkotrwała ostra niewydolność nerek, niewymagająca jednak dializoterapii, a jedynie pozajelitowego (parenteralnego) podawania antybiotyków w warunkach szpitalnych;
  2. 27-letni mężczyzna był przez dobę hospitalizowany celem diagnostyki wysokiej gorączki wywołanej paciorkowcowym zapaleniem gardła, otrzymał antybiotyki w formie doustnej;
  3. 28-letnia kobieta wymagała chirurgicznego leczenia torbieli endometrialnej jajnika;
  4. 48-letnia kobieta z astmą oskrzelową była diagnozowana w warunkach szpitalnych;
  5. 32-letni mężczyzna z pozytywnym wywiadem rodzinnym w kierunku chorób układu krążenia doznał zawału mięśnia sercowego, po zabiegu koronarografii rozpoznano u niego chorobę niedokrwienną serca, obecnie przyjmuje leki kardiologiczne i nadal uczestniczy w badaniu klinicznym nad okrelizumabem;
  6. kobieta zmarła z powodu raka trzustki.
    „W mojej ocenie tylko dwa pierwsze przypadki mogły mieć związek z terapią okrelizumabem. Z badań wynika, że zapadalność oraz śmiertelność spowodowana chorobami nowotworowymi u pacjentów leczonych okrelizumabem także mieści się w przedziale wartości przewidzianych dla populacji chorych na stwardnienie rozsiane” — mówi prof. Selmaj.

Terapia okrelizumabem a PML

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (progressive multifocal leukoencephalitis, PML) wystąpiła dotychczas na świecie u siedmiu pacjentów przyjmujących okrelizumab. „Wszystkie te przypadki to był PML z przeniesienia, co oznacza, że wcześniej ci chorzy byli leczeni innymi preparatami immunomodelującymi, głównie natalizumabem i fingolimodem — wyjaśnia specjalista. — PML może wystąpić do sześciu miesięcy po zaprzestaniu terapii natalizumabem, dlatego przy zmianie leczenia należy zachować szczególną ostrożność, najlepiej wykonać odpowiednie badania rezonansowe, żeby sprawdzić, czy nie pojawiły się nowe zmiany, mogące sugerować PML”.

Przeciwwskazania do leczenia okrelizumabem

Okrelizumabu nie należy stosować w przypadku:

  • nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą;
  • aktywnej infekcji;
  • ciężkiego obniżenia odporności (głębokiej limfopenii, neutropenii, hipogammaglobulinemii);
  • współwystępowania aktywnych nowotworów złośliwych.

Kolejnego wlewu w programie klinicznym nie należy podawać w przypadku ciąży, trwającej, czynnej infekcji, a także w sytuacji, gdy poziom neutrofili wynosi poniżej 1,5 tys./ml, CD4 poniżej 250/ml, a IgG poniżej 3,3 g/ml.

Antykoncepcja i ciąża w przebiegu terapii okrelizumabem

Stosowanie antykoncepcji obowiązuje podczas leczenia okrelizumabem oraz przez 12 kolejnych miesięcy po podaniu ostatniego wlewu. „Wprawdzie badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, należy jednak unikać podawania okrelizumabu w trakcie ciąży, chyba że korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu — stwierdza ekspert. — Ponadto należy odradzić kobietom karmienie piersią w trakcie terapii, ponieważ ze wstępnych badań wynika, że lek może przenikać do mleka matki i obniżać poziom limfocytów B u dziecka”.

W badaniach OPERA 1, OPERA 2i ORATORIO łącznie brało udział 2147 osób, z czego 61,9 proc. stanowiły kobiety. Stwierdzono przy tym 14 ciąż, z czego sześć razy wykonano aborcję, cztery razy doszło do urodzenia zdrowych noworodków, raz nastąpił przedwczesny poród, raz — samoistne poronienie. Zakończenie dwóch ciąż pozostaje nieznane.

„Do wspomnianego samoistnego poronienia doszło w naszym ośrodku. 34-letnia pacjentka zgłosiła się na wizytę, podczas której miał zostać podany lek, i poinformowała lekarza, że jest w ciąży, co potwierdził rutynowo wykonany test ciążowy z moczu. Ciąża była potwierdzona ginekologicznie, a jej zaawansowanie określono na 10. tydzień. Kobieta nie została poddana dalszemu leczeniu. W 15. tygodniu ciąży, po kilkudniowej infekcji górnych dróg oddechowych przebiegającej z gorączką, doszło do samoistnego poronienia. W badaniu histopatologicznym płodu, łożyska i pępowiny nie stwierdzono wad wrodzonych ani innych odchyleń od normy” — mówi ekspert.

Wpływ okrelizumabu na szczepienia

Leczenie okrelizumabem ma umiarkowany wpływ na skuteczność szczepień i w większości przypadków szczepionki zabezpieczają pacjentów przed potencjalnym niebezpieczeństwem infekcji. „Chorym wręcz zaleca się m.in. sezonowe szczepienie przeciwko grypie, ponieważ zakażenie grypowe może nasilać przebieg stwardnienia rozsianego. Istnieje jednak zalecenie, aby szczepienia wykonywać około sześciu tygodni przed rozpoczęciem terapii okrelizumabem” — podsumowuje prof. Selmaj.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Katarzyna Matusewicz

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.