Poznanie patomechanizmu SM może odsłonić nowe ścieżki terapeutyczne

Katarzyna Nowosielska
04-07-2018, 11:49

Stwardnienie rozsiane może stać się chorobą w pełni wyleczalną, gdy neurolodzy poznają dokładnie jej patomechanizm. Już dziś można jednak mówić o przełomie, gdyż niedawno zarejestrowany lek okrelizumab hamuje atrofię mózgu chorych o ponad 30 proc. Lek wykazuje działanie w postaci pierwotnie postępującej SM, w której dotąd nie dysponowano żadnym leczeniem.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Skuteczne terapie, które mogą zmienić przebieg stwardnienia rozsianego, stały się dla chorych dostępne zaledwie 25 lat temu, tak więc historia efektywnego ich leczenia nie jest długa. A polscy pacjenci z SM korzystają z tej możliwości jeszcze krócej, bo zaledwie od 15 lat.

Neurolodzy podkreślają, iż efekty terapii, na jakie oni liczą, często rozmijają się z oczekiwaniami chorych. „Pacjenci chcą, abyśmy zupełnie zahamowali aktywność rzutową ich choroby. Owszem, do pewnego stopnia to jest możliwe, zwłaszcza dzięki aktywniej działającym lekom. Lekarze jednak liczą głównie na zredukowanie częstości rzutów. Są pacjenci, u których po podaniu leku choroba może nie nawracać przez wiele lat. Część chorych będzie w ogóle wolna od jej aktywności. Badania farmakokliniczne dowodzą jednak, iż ten status niestety z biegiem lat się pogarsza” – mówiła neurolog dr n. med. Alicja Kalinowska podczas XVI Dni Neuropatologii Praktycznej Neuro Update 2018 w Warszawie (25-26 maja). 

Problem z możliwościami leczenia chorych na SM polega na tym, iż naukowcy dotychczas nie poznali dokładnie patofizjologii tej choroby. A od tego zależy postęp w leczeniu.

Ryzyko zachorowania na SM - czynniki genetyczne i środowiskowe

W skali populacji, ryzyko zachorowania na SM w około 30 proc. determinują czynniki genetyczne, zaś środowiskowe kształtują je w 70 proc., modelując także profil immunologiczny. Do tych czynników należą m.in. infekcja wirusem Epsteina-Barr czy niedobór witaminy D. Nie jest obojętne w tej chorobie również palenie tytoniu, ponieważ „rozszczelnia” ono barierę krew-mózg i w ten sposób sprzyja ekspozycji własnych antygenów oraz zapadaniu na choroby z autoagresji dotyczące ośrodkowego układu nerwowego.

„Poznanie SM ma dwustronne działanie. Warunkuje stworzenie nowych terapii, z nowymi punktami uchwytu. Zaś powstanie nowych punktów uchwytu czasami odsłania nam nowe ścieżki terapeutyczne, o których wcześniej nie myśleliśmy, a okazuje się, że mogą być niezwykle ważne” – zwróciła uwagę dr Kalinowska. W jej ocenie, na zachorowanie na stwardnienie rozsiane podatna jest osoba, która ma rozregulowany układ odpornościowy. Jej tolerancja immunologiczna jest uszkodzona w dwóch przedziałach. Uszkodzenie ośrodkowe jest w grasicy, która pozwala na przeżycie komórek autoreaktywnych. Nie znaczy to jednak, iż u takiej osoby od razu rozwinie się SM, bo komórki autoreaktywne i przeciwciała mogą posiadać ludzie zdrowi. Dopiero nieprawidłowa aktywacja tych komórek na obwodzie, czyli we krwi, skutkuje niszczeniem ośrodkowego układu nerwowego.

Zróżnicowane mechanizmy działania leków w terapii SM

W normalnych warunkach komórki te są nieszkodliwe, nie penetrują bariery krew-mózg. Nie są pobudzone, nie widzą swojego antygenu pierwotnego, gdyż on jest ukryty za tą barierą. Ale czynniki środowiskowe, np. infekcja, mogą pobudzić te komórki, powodując, iż dochodzi do przełamania tolerancji w drugim przedziale. Takie komórki autoreaktywne przedostają się do OUN, gdzie niszczą napotkaną mielinę.

„Dlatego właśnie w stwardnieniu rozsianym stosujemy wiele leków o zróżnicowanych mechanizmach działania. W przypadku części z nich nie wiemy dokładnie, dlaczego przynoszą korzyść chorym. Tak jest w przypadku powszechnie stosowanych interferonów beta.

Nowsze terapie są już inaczej projektowane przez naukowców. Na przykład natalizumab czy okrelizumab są zaprojektowane na immunopatofizjologię stwardnienia rozsianego.

Terapia przeciw limfocytom B

Okrelizumab to przeciwciało monoklonalne wiążące się z białkiem CD20. Terapia tym preparatem jest skierowana przeciwko limfocytom B. Okrelizumab jest przeciwciałem humanizowanym, w związku z czym pacjent lepiej toleruje leczenie. Również immunogenność substancji czynnej jest niższa, więc ryzyko, że przestanie działać (gdy pacjent wytworzy własne przeciwciała neutralizujące lek), także jest niskie. „W przeciwieństwie do niezarejestrowanego w SM rytuksymabu, który jest też przeciwciałem przeciwko antygenowi CD20, ale chimerycznym. W przypadku innych białek, białek obcych problem powstawania przeciwciał przeciwko lekowi jest niestety istotnym ograniczeniem i takie terapie mogą w dłuższej perspektywie okazać się nieskuteczne” – podkreśliła dr Kalinowska.

Antygen CD20 znajduje się tylko na wybranych subpopulacjach limfocytów B, nie ma go na komórkach macierzystych. Dzięki temu limfocyty B mogą się regenerować po takim „uderzeniu”, jakim jest terapia immunologiczna okrelizumabem.

„Białka CD20, z którym wiąże się okrelizumab, nie ma na plazmocytach. A one odpowiadają za długotrwałą pamięć immunologiczną. Okrelizumab zatem nie niszczy nabytej (w kontekście szczepień) odporności, ponieważ nie zaburza długoterminowej pamięci immunologicznej. Niszczy natomiast wszystkie pozostałe, aktywnie dzielące się komórki, które mają potencjał autoreaktywny. W jego wyniku wyrządzają najwięcej szkód w ośrodkowym układzie nerwowym, ale pod wypływem okrelizumabu ulegają niszczeniu” – tłumaczyła dr Kalinowska.

Przełom w terapii SM przy użyciu okrelizumabu polega na tym, że naukowcy w wyniku badań klinicznych doszli do wniosku, iż za postęp tej choroby odpowiadają w dużej mierze właśnie limfocyty B. Wcześniej za głównego winowajcę uważano m.in. limfocyty T, przede wszystkim na podstawie badań na modelach zwierzęcych choroby. Limfocyty B były zmarginalizowane. „Niedawno potwierdzono, że limfocyty B rzeczywiście odgrywają centralną rolę w patofizjologii SM. Przyczyniają się do rozwoju choroby, produkując przeciwciała i cytokiny, ponadto tworzą w oponach mózgowych skupiska limfatyczne” – wyjaśniała dr Kalinowska.

Limfocyty B nie tylko produkują przeciwciała, ale też prezentują antygen limfocytom T. Stymulują więc limfocyty T do szerzenia epitopów, czyli do uczulania się na kolejne antygeny mieliny. „O tym, że limfocyty B są ważne, wiemy już intuicyjnie, bo przecież sprawdzamy, czy w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjenta występują prążki oligoklonalne, czyli immunoglobiny G, powstające dzięki limfocytom B i sugerujące stan zapalny. A 90 proc. pacjentów z SM ma prążki w płynie mózgowo-rdzeniowym przez całe życie. Wcześniej uważaliśmy, iż ośrodkowy układ nerwowy jest zależny od czynników zewnętrznych i w tym mikrośrodowisku komórki immunologiczne samoczynnie nie są w stanie się namnażać. Dziś jednak wiemy, iż układ nerwowy w stwardnieniu rozsianym może uniezależnić się do tego stopnia, że ma własne struktury limfatyczne, pełne limfocytów B” – podkreślała dr Kalinowska.

Terapia SM ciągła i pulsacyjna

Okrelizumab wpisuje się we współczesny trend leczenia pacjentów z SM, polegający na stosowaniu metody ciągłej lub pulsacyjnej. W przypadku tej pierwszej pacjent musi przyjmować leki stale, aby terapia działała. Do tej grupy farmaceutyków wchodzą klasyczne leki stosowane w pierwszej linii, czyli interferony, octan glatirameru, fumaran dimetylu, teryflunomid. Ciągłość terapii jest też warunkiem tego, że zadziałają leki z drugiej linii leczenia, czyli fingolimod i natalizumab.

Chory musi liczyć się z tym, że jeśli zaprzestanie terapii, to efekt leczenia będzie łatwo odwracalny. „Im dłużej pacjent stosuje lek, tym ryzyko potencjalnych powikłań jest wyższe. Z punktu widzenia praktyki klinicznej bardzo istotna jest możliwość ciężkiego nawrotu choroby po odstawieniu leków. A leki odstawia się chociażby w przypadku planowania ciąży. Bez leczenia mało prawdopodobny jest stan wolny od choroby. Te leki trzeba stosować, żeby działały” – zaznaczyła dr Kalinowska.

W przypadku terapii pulsacyjnej rzadko występuje ciężki nawrót choroby po odstawieniu leków. „Ich efekt jest długofalowy i faktycznie choć przez jakiś czas możliwy jest stan wolny od aktywności choroby, czego nie obserwujemy w przypadku terapii ciągłych. W terapii pulsacyjnej stosowane są alemtuzumab, kladrybina, a także wspomniany okrelizumab” – mówiła dr Kalinowska.

Konieczne rozbicie dawek

Okrelizumab zarejestrowano na podstawie wyników dwóch badań pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM. W każdym badaniu brało udział 400 pacjentów w wieku 18-55 lat, z aktywną postacią choroby. Naukowcy przeprowadzili też też jedno badanie obejmujące chorych na pierwotnie postępujące SM. Na podstawie wyników tego badania zarejestrowano okrelizumab we wskazaniu także w tym typie choroby.

Lek podawany jest chorym raz na pół roku, a pierwsza infuzja jest podzielona na dwie dawki. Zatem 300 mg leku chory dostaje dożylnie w pierwszym i piętnastym dniu, czyli po dwóch tygodniach. Kolejne dawki pacjent otrzymuje w postaci jednorazowej infuzji. „Pierwsza dawka jest rozbita, gdyż zdarzają się reakcje niepożądane związane z wlewem – jedne z nielicznych, ale potencjalnie nas ograniczające. Na szczęście, te reakcje występują z reguły przy pierwszych dawkach i z czasem się zmniejszają” – zaznaczyła dr Kalinowska.

W badaniach naukowcy porównywali okrelizumab między innymi z interferonem beta 1A w dużej dawce, czyli lekiem, o którym z praktyki klinicznej wiadomo, iż jest skuteczny.

„Jeśli okrelizumab znajdzie się w programie lekowym, będziemy nim prawdopodobnie leczyć takich pacjentów, którzy byli włączeni do badań farmakoklinicznych, na podstawie których lek zarejestrowano. Lek przyniósł efekty u tych, którzy mieli co najmniej dwa rzuty choroby w ostatnich dwóch latach, bądź też jeden rzut w ostatnim roku leczenia. Były to osoby o niesprawności od 0 do 5,5 w skali EDSS, czyli zarówno w pełni sprawne, jak i odczuwające swoją niesprawność w codziennym życiu, zależne od wsparcia, ale mogące samodzielnie funkcjonować i pracować. To będą pacjenci z chorobą aktywną, pierwotnie postępującą i rzutowo-remisyjną” – podkreśliła dr Kalinowska.

Spektakularne efekty leczenia okrelizumabem

Skuteczność działania okrelizumabu porównywano w badaniach klinicznych z interferonem beta-1A podawanym podskórnie trzy razy w tygodniu. Redukcja rocznego wskaźnika częstości rzutów u pacjentów leczonych okrelizumabem w porównaniu z leczonymi interferonem wyniosła w dwóch badaniach klinicznych odpowiednio 46 proc. i 47 proc. Wskażnik NEDA (no evidence of disease activity) pacjenci przyjmujący okrelizumab osiągnęli 64 proc. częściej niż po interferonie (badanie OPERA I), natomiast w badaniu OPERA II, pacjenci osiągnęli wskaźnik NEDA aż 89 proc. częściej niż po interferonie.

Redukcja w zakresie zmian aktywnych, czyli takich, które potencjalnie mogą dawać rzut choroby, wynosiła w przypadku okrelizumabu 95 proc., a interferonu – 73 proc.

Ciekawe efekty leczenia okrelizumabem pokazały też badania open label. W tym przypadku pacjenci, którzy przyjmowali najpierw interferon, mogli po zakończeniu badania przejść na okrelizumab. Te badania umożliwiły także neurologom przeprowadzenie nieco szerszej analizy w zakresie bardziej wyrafinowanych wskaźników skuteczności leczenia, takich jak np. wskaźnik NEPAD (no evidence of disease progression or active disease), który bierze pod uwagę nie tylko aktywność choroby, ale i postęp niesprawności. „A pacjenci oczekują, że nie będą mieli niesprawności. Dlatego okrelizumab może się okazać dla nich przełomem. Do 95 proc. chorych po 96 tygodniach leczenia osiągnęło niewystępowanie progresji w zakresie niesprawności chodu oraz precyzyjnych ruchów przy użyciu kończyn górnych” – zaznaczyła dr Alicja Kalinowska.

„Pełne zrozumienie stwardnienia rozsianego zbliża nas do momentu, gdy możliwa będzie pełna kontrola tej choroby” – dodała neurolog.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Katarzyna Nowosielska

Najważniejsze dzisiaj
Puls Medycyny
Premium / Poznanie patomechanizmu SM może odsłonić nowe ścieżki terapeutyczne
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.