Podczas ostatniego zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów (grudzień 2022 r.) poświęcono uwagę dwóm zaktualizowanym klasyfikacjom zespołów mielodysplastycznych, które pojawiły się w ubiegłym roku: V edycji klasyfikacji WHO oraz klasyfikacji ICC. Różnią się one między sobą i w związku z tym wywołują dyskusję.

Klasyfikacja MDS według WHO z 2022 r.

Skupię się na najnowszej, V edycji klasyfikacji MDS Światowej Organizacji Zdrowia. Zespoły mielodysplastyczne są tu podzielone na dwie główne grupy: zdefiniowane przez mutacje genetyczne i zdefiniowane przez morfologię szpiku.

W pierwszej grupie wyróżnia się zespoły mielodysplastyczne z delecją chromosomu 5q. Są one znane z poprzedniej edycji klasyfikacji. Nową pozycją, która pojawiła się w 2022 r., są natomiast MDS z mutacją genu SF3B1. Ponadto w najnowszej klasyfikacji WHO zaleca się, aby w przypadku braku badania mutacji somatycznej, oprzeć się na ocenie odsetka syderoblastów. Jeśli stanowią one 15 lub więcej procent, zespoły mielodysplastyczne zalicza się do tych z mutacją genu SF3B1.

W grupie MDS definiowanych przez nieprawidłowości genetyczne uwzględniono także zespoły mielodysplastyczne z mutacją genu TP53, obarczone złym rokowaniem. W ich przypadku gorsze są wyniki leczenia klasycznymi metodami, takimi jak allotransplantacja komórek krwiotwórczych, krótszy jest czas przeżycia całkowitego, rzadsze są remisje całkowite, częstsze są nawroty choroby po transplantacji.

Z kolei wśród MDS, które definiuje się na podstawie oceny zmian morfologicznych szpiku, wyróżnione zostały:

• zespoły mielodysplastyczne z niskim odsetkiem blastów w szpiku,
• zespoły mielodysplastyczne z hipoplastycznym szpikiem (ten typ MDS do tej pory nie znajdował się w klasyfikacji jako osobna pozycja),
• zespoły mielodysplastyczne ze zwiększonym odsetkiem blastów w szpiku, wynoszącym albo 5-9 proc., albo 10-19 proc. Są to zespoły mielodysplastyczne wysokiego ryzyka.

W klasyfikacji WHO z 2022 r. wyróżniono dodatkowo zespół mielodysplastyczny z włóknieniem szpiku, w przypadku którego rokowania są niekorzystne.

W trakcie zjazdu ASH eksperci zastanawiali się, czy taki podział jest słuszny, a także którą klasyfikację stosować. Stwierdzili, że być może obie trzeba zweryfikować i wyciągnąć wspólne wnioski.

Korzyści z molekularnego indeksu prognostycznego

Dyskutowaną kwestią była także ocena czynników prognostycznych w MDS i opublikowany w 2022 r. molekularny indeks prognostyczny (ang. Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes, IPSS-M).

Obecnie stratyfikacja ryzyka transformacji do ostrej białaczki szpikowej i podejmowanie decyzji terapeutycznych opierają się na zmodyfikowanym indeksie prognostycznym dla zespołów mielodysplastycznych (ang. Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes, IPSS-R). Wyróżnia się w nim 5 grup ryzyka: bardzo niskie, niskie, pośrednie, wysokie oraz bardzo wysokie. Indeks ten uwzględnia parametry hematologiczne i nieprawidłowości cytogenetyczne.

Molekularny indeks prognostyczny łączy natomiast profilowanie genomowe z parametrami hematologicznymi i cytogenetycznymi. W indeksie tym wyróżnia się 6 grup ryzyka: bardzo niskie, niskie, umiarkowanie niskie, umiarkowanie wysokie, wysokie oraz bardzo wysokie. Skala IPSS-M, której ocenę przedstawiono podczas ASH 2022, została zweryfikowana na kohorcie 2876 chorych na MDS z 31 ośrodków europejskich.

Naukowcy, kierując się molekularnym indeksem prognostycznym, ocenili chorych, którzy wcześniej zostali stratyfikowani na podstawie skali IPSS-R. Okazało się, że 46 proc. pacjentów trzeba było zakwalifikować do innych grup ryzyka, np. ci z grupy niższego ryzyka znaleźli się w grupie wyższego ryzyka, rzadziej odwrotnie.

Taka ponowna ocena ma istotne znaczenie, ponieważ np. „przeniesienie” chorego do grupy wyższego ryzyka wpływa na zastosowanie bardziej intensywnego leczenia czy na kierowanie np. do allotransplantacji już przy postawieniu rozpoznania. Natomiast w przypadku „przeniesienia” chorych z grupy gorszego rokowania do grupy lepszego rokowania powstrzymuje przed zastosowaniem agresywnych metod leczenia i pozwala uniknąć powikłań z nimi związanych. Badania molekularne mają więc istotne znaczenie w stratyfikacji ryzyka i podejmowaniu decyzji terapeutycznych u chorych na MDS.

Nadzieja dla chorych na MDS wysokiego ryzyka

Podczas zjazdu ASH 2022 do wątku pacjentów z MDS wysokiego ryzyka wrócono przy okazji omawiania potencjalnych nowych opcji terapeutycznych dla tej grupy chorych.

W przypadku zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka oceniana jest również skuteczność wenetoklaksu stosowanego razem z lekami hipometylującymi (przede wszystkim azacytydyną, w mniejszym stopniu z decytabiną). To badanie III fazy jest jeszcze w toku.

Inna cząsteczka, której potencjał jest w dalszym ciągu badany, to przeciwciało anty-CD47 magrolimab w skojarzeniu z azacytydyną. W analizie takie połączenie porównuje się z działaniem samej azacytydyny.

Omawiano także wyniki badania II fazy STIMULUS-MDS1, w którym u pacjentów z MDS wysokiego ryzyka zastosowano albo przeciwciało anti-TIM-3 sabatolimab w skojarzeniu z lekami hipometylującymi (azacytydyną) albo jedynie leki hipometylujące. Nie wykazano różnic w zakresie przeżycia całkowitego. Natomiast odpowiedź na leczenie częściej uzyskiwali pacjenci otrzymujący sabatolimab w połączeniu z lekami hipometylującymi, jednak różnica w remisji całkowitej była niewielka (21,5 vs 21 proc.). Czas przeżycia wolnego od progresji też nie różnił się statystycznie. Jednak remisja całkowita, remisja częściowa i odpowiedź hematologiczna razem wzięte były nieco wyższe w grupie, w której zastosowano sabatolimab z lekami hipometylującymi (53 proc. vs 34 proc.).

Należy zwrócić uwagę, że wśród chorych otrzymujących omawianą terapię skojarzoną, lepiej odpowiadali ci, u których odsetek blastów wynosił poniżej10 proc. Natomiast mediana czasu trwania remisji była dłuższa w całej grupie, u której zastosowano sabatolimab z lekami hipometylującymi (18 miesięcy vs 9,2 miesiąca). Obecnie czekamy na wyniki badania III fazy, w którym okres obserwacji jest dłuższy.

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka podejmuje się też próby stosowania innych leków, które zwykle są podawane chorym na ostre białaczki szpikowe. Jednym z nich jest lek będący połączeniem decytabiny i cedazurydyny. Ma on formę tabletki doustnej, co pozytywie wpływa na jakość życia chorych.

Gdy występuje oporność na leki hipometylujące

Analizy naukowców obejmują także chorych na zespoły mielodsypalstyczne wysokiego ryzyka opornych na leki hipometylujące. Mediana przeżycia całkowitego w przypadku oporności wynosi 5,6 miesiąca. U tych pacjentów próbuje się stosować inne leki, najczęściej w połączeniu z azacytydyną.

Ocenia się także skuteczność np. decytabiny z cedazurydyną w połączeniu z magrolimabem. Badania te są dopiero w II fazie i trzeba poczekać na ich wyniki.

Perspektywy na postęp w leczeniu MDS niskiego ryzyka

W przypadku zespołów mielodysplastycznych niskiego ryzyka wciąż trwają badania z zastosowaniem imetelstatu. Dotyczą one grupy chorych z anemią, którzy wymagają przetoczeń.

Podsumowano za to wyniki badania, w którym oceniano skuteczność luspaterceptu. Ten lek jest już zarejestrowany w leczeniu wymagającej przetoczeń niedokrwistości u dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim ryzyku z obecnością pierścieniowatych syderoblastów, u których wystąpiła oporność na leczenie czynnikami stymulującymi erytropoezę (erytropoetynę i darbepoetynę) lub którzy nie kwalifikują się do takiego leczenia. Analiza potwierdziła skuteczność luspaterceptu w tej grupie chorych, a tym samym wyniki innego badania, które było badaniem real life, tzn. potwierdzającym rzeczywiste doświadczenia, zaobserwowane w praktyce klinicznej, a w którym zastosowano luspatercept u chorych na MDS opornych na czynniki stymulujące erytropoezę.

Nawrót choroby po allotransplantacji

Inne analizy przedstawione podczas ASH 2022 dotyczą pacjentów z MDS po allotransplantacji, u których dochodzi do nawrotu choroby. Wówczas standardowo stosowane jest przetoczenie limfocytów od dawcy, jednak okazuje się, że w tym przypadku mogą znaleźć zastosowanie leki demetylujące. Próbuje się np. stosowania azacytydyny z wenetoklaksem.

Trwają także badania nad wyprzedzającym zastosowaniem pewnych leków u chorych z MDS po allotransplantacji, tzn. zanim dojdzie do nawrotu choroby. Wykazano, że wówczas wyniki leczenia są lepsze, niż jeśli leki poda się w jawnie klinicznym nawrocie choroby.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Chłoniak Hodgkina: nowe perspektywy dla chorych [ASH 2022]

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL): szansa na przełom w leczeniu [ASH 2022]