Leczenie chorych na raka płuca - czas zmodyfikować standardy

Maja Marklowska-Dzierżak
opublikowano: 24-01-2018, 00:00

Immunoterapia daje nadzieję, że rak płuca, który jest największym zabójcą wśród wszystkich nowotworów, stanie się chorobą przewlekłą, tak jak np. rak piersi. Do tego potrzebne są jednak również skuteczniejsza profilaktyka i wczesna diagnostyka.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Rak płuca to najczęściej diagnozowany nowotwór złośliwy. W Polsce co roku rozpoznawany jest u ok. 22 tys. osób. U ok. 80 proc. z nich wykrywany jest w stadium zaawansowanym, co ma ogromny wpływ na rokowanie — zaledwie 15 proc. chorych przeżywa pięć lat od momentu postawienia diagnozy.

Dlaczego rak płuca jest tak późno rozpoznawany? Według prof. dr. hab. n. med. Janusza Milanowskiego, kierownika Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, przede wszystkim z powodu braku charakterystycznych objawów i późnego ich występowania. Równie istotne przyczyny to współistnienie objawów POChP i raka płuca (obie choroby często się nakładają), zbyt niska czujność onkologiczna lekarzy i pacjentów oraz brak skutecznych i jednocześnie dostępnych metod skryningu. 

„Niestety, 90 proc. pacjentów ma już objawy raka płuca w chwili rozpoznania. Zaledwie 10 proc. to chorzy bez objawów, a rozpoznanie jest u nich najczęściej przypadkowe” — podkreślił prof. Milanowski podczas sesji dla pacjentów, zorganizowanej w listopadzie 2017 r. w Warszawie, w ramach XI Konferencji Polskiej Grupy Raka Płuca.

Rak płuca - gdy operacja jest już niemożliwa

Najczęstszą postacią raka płuca (około 85 proc. wszystkich przypadków) jest rak niedrobnokomórkowy. Przeważnie jest późno rozpoznawany i tylko 15-20 proc. tych chorych kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego, dającego szansę na wyleczenie. „Leczenie operacyjne we wczesnych stadiach jest najbardziej skuteczne. Jak jednak wykryć ten nowotwór we wczesnym stadium?” — przedstawia problem prof. dr hab. n. med. Tadeusz Orłowski, kierownik Kliniki Chirurgii w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.

Chorzy niekwalifikujący się do operacji wymagają leczenia systemowego. W Polsce osoby te mają dostęp do chemioterapii i leków ukierunkowanych molekularnie: drobnocząsteczkowych inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR (erlotynib, afatynib, gefitynib i ozymertynib) oraz kryzotynibu — jedynego refundowanego drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy ALK. Inhibitory PD-1 i PD-L1, uznane za przełom w leczeniu raka płuca, nie są w Polsce refundowane. A to właśnie one dają nadzieję pacjentom na wydłużenie życia i poprawę jego jakości. I dotyczy to nie tylko chorych na raka o utkaniu gruczołowym, ale i chorych na raka płaskonabłonkowego.

„Do czasu nastania ery leków immunokompetentnych tak naprawdę nie mieliśmy wiele do zaoferowania tym chorym. Żadne leczenie ukierunkowane molekularnie nie było u nich możliwe do zastosowania. Ta terapia dedykowana jest dla chorych na raka o utkaniu gruczołowym. Tylko w tej grupie chorych ma uzasadnienie zastosowanie diagnostyki molekularnej — tłumaczy prof. dr hab. n. med. Rodryg Ramlau, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. — Jednak sytuacja się zmieniła: są nowoczesne leki immunologiczne o potwierdzonej wysokiej skuteczności, działające całkowicie odmiennie niż chemioterapia”.

W przypadku chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca w IV stopniu zaawansowania, którzy nie mają potwierdzonej badaniem molekularnym mutacji i w związku z tym nie kwalifikują się do leczenia celowanego, eksperci zalecają analizę ekspresji specyficznych receptorów i kwalifikację do leczenia immunologicznego. Pozostali chorzy to kandydaci do standardowego leczenia chemioterapią.

Rak płuca - postępowanie w przypadku mutacji w genie

U chorych na raka płuca z udowodnioną obecnością mutacji w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), standardem leczenia od kilku lat są inhibitory kinazy tyrozynowej. „Coraz więcej wiemy o tej grupie chorych. Wiemy też, że im szybciej zastosujemy takie leczenie, tym większa jest jego efektywność. Powinno to być leczenie pierwszej linii, a diagnostyka molekularna powinna iść w parze z diagnostyką histopatologiczną” — podkreśla prof. Ramlau.

Dla chorych z mutacją T790M w genie EGFR, u których doszło do progresji choroby w trakcie leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej I i II generacji, od 1 listopada 2017 r., w ramach programu terapeutycznego, dostępny jest ozymertynib. Jest to inhibitor kinazy tyrozynowej III generacji, będący szansą dla chorych, dla których jedyną możliwości terapeutyczną była do tej pory, nie u wszystkich zresztą działająca, chemioterapia. „Podanie tego leku powoduje zwiększenie odsetka przeżyć jednorocznych o 80 proc. i wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby o kolejne 10-14 miesięcy” — informuje dr hab. n. med. Dariusz Kowalski z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej COI w Warszawie, dodając, że jest to lek, który wykazuje aktywność również u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.

Znaczenie jakości leku pierwszego wyboru w leczeniu raka płuca

Chorym na miejscowo zaawansowanego i uogólnionego raka płuca z obecnością rzadkiej (ok. 5 proc. chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca) tzw. rearanżacji w obrębie genu ALK, można zaproponować leczenie inhibitorem ALK — kryzotynibem, jednak dopiero w drugiej linii. „Nasi urzędnicy nie nadążają za tym, co dzieje się w Europie” — komentuje prof. Ramlau. W jego ocenie, kryzotynib powinien być lekiem pierwszego wyboru, tymczasem w Polsce nadal obowiązuje archaiczny standard leczenia, zgodnie z którym najpierw u chorego trzeba wdrożyć terapię cytostatykami, a dopiero po stwierdzeniu progresji choroby można mu podać inhibitor ALK. 

Tymczasem, jak podkreśla dr hab. Dariusz Kowalski, zastosowanie leku w pierwszej linii leczenia może skutkować nawet trzy-, czterokrotnie wyższym odsetkiem odpowiedzi terapeutycznych i znacznym wydłużeniem czasu wolnego od progresji w porównaniu z klasyczną chemioterapią. „Dysponujemy również analizą wieloletnich obserwacji badania PROFILE 2014, z których wynika, że odsetek przeżyć czteroletnich w grupie chorych, którzy otrzymywali kryzotynib, wyniósł ponad 50 proc.” — mówi dr hab. Dariusz Kowalski. 

Inhibitory ALK nowszej generacji (alektynib i cerytynib), które można by zastosować u chorych z opornoścą na kryzotynib, nie są w Polsce refundowane.

Aktywacja limfocytów T do walki z nowotworem

Prawdziwy przełom w leczeniu pacjentów z rakiem płuca odnotowano wraz z pojawieniem się nowych leków immunoonkologicznych, mających zdolność do pobudzania układu odpornościowego chorego do walki z nowotworem. W zgodnej opinii onkologów, najbardziej obiecującą grupą leków w odniesieniu do raka płuca są inhibitory PD-1 i PD-L1, nazywane inhibitorami programowanej śmierci komórki. Najwięcej danych zebrano do tej pory na temat dwóch z nich — niwolumabu i pembrolizumabu. 

„Mechanizm ich działania polega na stymulacji limfocytów T poprzez blokowanie receptorów hamujących, dzięki czemu na nowo powstaje odpowiedź immunologiczna organizmu, który potrafi walczyć z procesem nowotworowym. Odpowiedź limfocytów T jest regulowana przez złożoną równowagę sygnałów hamujących („punktów kontrolnych”) i aktywujących” — podkreślają eksperci. Oba leki zostały już zarejestrowane przez EMA i FDA.

W marcu 2015 r. zarejestrowano w Europie niwolumab, pierwszy dopuszczony do obrotu na świecie inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego PD-1. Komisja Europejska podjęła decyzję o rejestracji opierając się na wynikach dwóch badań (CheckMate 063 i CheckMate 017), w których wykazano niemal dwukrotne podwojenie odsetka całkowitych przeżyć (42 proc. vs 24 proc.) w porównaniu ze standardowym leczeniem (docetaksel). Wskazaniem do zastosowania niwolumabu jest leczenie drugiej linii (po uprzedniej chemioterapii) chorych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. 

Z kolei pembrolizumab został zarejestrowany w Europie w styczniu 2017 r. jako lek w pierwszoliniowej terapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z wysoką (równą lub przekraczającą 50 proc.) ekspresją receptora PD-L1. Warunkiem podania leku jest wykonanie analizy molekularnej i wykluczenie obecności mutacji w obrębie genu EGFR czy reanżacji genu ALK. Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, blokującym interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1 oraz PD-L2 i tym samym aktywującym limfocyty T. 

Wyniki badania III fazy KEYNOTE-024, zaprezentowane w październiku ubiegłego roku na 18. Światowej Konferencji Raka Płuca w Jokohamie, wskazują jednoznacznie, że lek ten ponad dwukrotnie wydłuża całkowity czas przeżycia pacjentów w porównaniu ze standardową chemioterapią opartą na związkach platyny — z 14,2 miesięcy do 30 miesięcy. W badaniu wzięło udział 305 chorych na przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii, nie stwierdzono u nich mutacji EGFR i ALK, natomiast potwierdzono wysoką ekspresję PD-L1 (50 proc. lub więcej). 

Leczenie chorych na raka płuca a ryzyko potencjalnych powikłań

Wygląda więc na to, że przyszłość leczenia chorych na raka płuca należeć będzie do leków immunokompetentnych. Prof. Rodryg Ramlau przestrzega jednak przed zbytnim entuzjazmem. Jego zdaniem, leki te na pewno nie wyeliminują chemioterapii, która nadal będzie podstawą leczenia dla mniej więcej połowy chorych.

„Prowadzone obecnie badania ukierunkowane są na łączenie leków immunokompetentnych w pary w celu wzmocnienia efektu terapeutycznego. Trzeba jednak pamiętać o dużym ryzyku powikłań, wysokim profilu toksyczności, z powodu których część chorych będzie musiała przerwać terapię” — tłumaczy prof. Ramlau. 

Wśród działań niepożądanych szeroko stosowanego w II linii terapeutycznej docetakselu wymienia się zaburzenia hematologiczne, zmęczenie i problemy z przewodem pokarmowym. Tymczasem leki immunokompetentne mogą powodować powikłania o charakterze immunologicznym: zaburzenia czynności tarczycy, problemy skórne, śródmiąższowe zapalenie płuc. „Trzeba o tym pamiętać stosując te leki i informować chorych o potencjalnych zagrożeniach” — podkreślają specjaliści.

„W odniesieniu do leczenia chorych na raka płuca na pewno jesteśmy w bardzo istotnym momencie, ale przed nami jeszcze daleka droga, abyśmy mogli powiedzieć, że to już sukces” — studzi nieco zapały prof. Ramlau. Nie zaprzecza jednak, że to właśnie dzięki lekom immunokompetentnym na międzynarodowych kongresach zaczyna się mówić o raku płuca w kontekście choroby przewlekłej, a nie, jak do tej pory, największego zabójcy.

 

Warto wiedzieć: objawy raka płuca

1. Objawy raka płuca związane z miejscowym wzrostem guza:

  • kaszel (50-75 proc. pacjentów),
  • duszności (30-50 proc. pacjentów),
  • krwioplucie (30-60 proc. pacjentów),
  • ból w klatce piersiowej (30-50 proc. pacjentów),
  • utrata wagi (10-70 proc. pacjentów) — zły czynnik rokowniczy.

2. Objawy raka płuca związane z rozprzestrzenianiem się guza w obrębie klatki piersiowej:

  • wysięk opłucnowy,
  • wysięk osierdziowy,
  • chrypka,
  • zespół żyły głównej górnej,
  • zespół Pancoasta.

3. Objawy raka płuca związane z przerzutami odległymi:

  • mózg,
  • kości (kręgosłup, żebra, miednica),
  • wątroba,
  • nadnercza,
  • skóra.

 Skuteczność diagnostyczna raka płuca

przewiń, aby zobaczyć całą tabelę

Metoda Czułość Swoistość
TK 60 proc. 72 proc.
PET 75-92 proc. 77-92 proc.
EBUS 94 proc. 92 proc.
Mediastinoskopia 94 proc. 98 proc.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Maja Marklowska-Dzierżak

× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.