Polskie doświadczenia w stosowaniu fumaranu dimetylu na tle światowych badań

Ewa Biernacka
opublikowano: 06-12-2017, 22:33

Obecnie na świecie 275 tys. chorych na stwardnienie rozsiane jest leczonych fumaranem dimetylu. To najczęściej stosowany lek u osób nowo zdiagnozowanych. Wieloletnie badania kliniczne i obserwacyjne potwierdzają jego skuteczność, a analizy porównawcze head to head bezpieczeństwo stosowania. Są też doniesienia dotyczące jego bezpieczeństwa długookresowego.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

„Który z niżej wymienionych jest lekiem pierwszego wyboru u pacjenta z nowo zdiagnozowanym SM w Polsce: fumaran dimetylu, peginterferon beta, teryflunomid, interferon beta czy octan glatirameru?” — pytał podczas XXIII Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego w Gdańsku prof. dr hab. n. med. Adam Stępień. Prowadził on sesję poświęconą polskim doświadczeniom ze stosowaniem fumaranu dimetylu (dimethyl fumarate, DMF), a wypowiadali się neurolodzy z ośrodków: krakowskiego, łódzkiego i warszawskiego. Jedynie w ok. 30 proc. polskich klinik leczy się fumaranem dimetylu więcej niż 30 chorych. U około 11 000 pacjentów z SM stosowana jest terapia modyfikująca przebieg choroby (disease modifying therapies, DMTs), w tym tylko u 2200 osób z wykorzystaniem DMF.

Przyjęte kierunki postępowania

Nowe leki zmieniają strategie leczenia. Trend rozpoczynania terapii od leku najsilniejszego przynosi korzyści. Jednak postępowaniem pierwszego wyboru w SM są tradycyjne leki stosowane

w monoterapii przez długi okres i dodatkowo leczenie rzutów choroby.
Terapie immunomodulująca i immunosupresyjna modyfikują przebieg choroby (interferon beta, octan glatirameru, mitoksantron, lakwinimod, kwas fumarowy, teryflunomid, daklizumab), inne hamują migrację komórek (natalizumab i fingolimod), a kolejne usuwają komórki (alemtuzumab). Leczenie indukcyjne dedykowane jest pacjentom z szybko postępującą, agresywną postacią SM oraz tym, dla których terapia lekami I linii okazała się nieskuteczna.

Z otwartych badań wynika, że DMF jest lekiem pogranicza — nie typowo pierwszoliniowym, ale o sile działania zbliżonej do leku drugoliniowego (aktualnie fingolimodu), z dobrym profilem bezpieczeństwa.

Szpital Specjalistyczny im. Ludwika Rydygiera w Krakowie

Lek. Stanisław Rusek, neurolog pracujący w Poradni Stwardnienia Rozsianego krakowskiego szpitala, ponad rok zleca fumaran dimetylu chorym na SM. Zauważył korzyści ze stosowania leku u pacjentów nowo zdiagnozowanych. „Jak wynika z badań rejestracyjnych, pacjenci, u których wprowadzono leczenie tym lekiem, rok po diagnozie uzyskiwali największą korzyść w postaci obniżenia wskaźnika rzutów, postępu niepełnosprawności, a także zmniejszenia liczby zmian demielinizacyjnych widocznych w MR” — przypomniał Stanisław Rusek.

Przytoczył, że w badaniach DEFINE i CONFIRM u pacjentów nowo zdiagnozowanych leczonych DMF obserwowano spadek rocznego wskaźnika rzutów po 2 latach o 56 proc. (vs 48 proc. w grupie ogólnej). Niższe było też ryzyko progresji niepełnosprawności po 2 latach — 71 proc. vs 38 proc. Odnotowano mniej nowych zmian demielinizacyjnych w MR. Najbardziej DMF zmniejszał liczbę zmian gadolinozależnych w grupie nowo zdiagnozowanej — 92 proc. vs 80 proc.; odsetek zmian hiperintensywnych był mniejszy.

W szpitalu krakowskim w ramach programów lekowych NFZ leczonych jest 462 pacjentów z SM (421 w I rzucie, 41 w II rzucie) oraz ok. 120 osób z wtórnie postępującą postacią choroby. Wśród nich znaczący procent jest leczonych DMF: na koniec października było 160 pacjentów, nowo zdiagnozowanych 72. Ci ostatni nie do końca spełniają kryterium rocznego czasu kierowania do leczenia — tych jest 17 (u nich DMF jest lekiem rozpoczynającym leczenie).

Ze względu na aktywność choroby widoczną w objawach klinicznych lub w rezonansie magnetycznym, do leczenia włączani są pacjenci, którzy zmienili jeden lek I linii na inny (wśród nich ci, którzy w latach 2005-2008 brali udział w 2-3-letnim programie lekowym, a po jego skończeniu byli pozostawieni samym sobie). Aktualnie u 88 zmieniono lek, najczęściej w obrębie I linii. W pierwszych miesiącach programu dominowali pacjenci, u których zamieniano leczenie z innych leków I linii, od kilku miesięcy większość stanowią nowo zdiagnozowani.

U części pacjentów, u których minął już rok stosowania terapii DMF, wstępnie oceniono jej efekty na podstawie aktywności rezonansowej choroby, postępu niepełnosprawności i liczby rzutów w tym czasie. Z grupy 40 pacjentów u 32 nie stwierdzono żadnej aktywności rezonansowej, u 8 ją wykryto (nowe ogniska), u żadnego nie wykazano nowych ognisk zapalnych gadolinozależnych.

Jeśli chodzi o współczynniki niepełnosprawności u pacjentów nowo zdiagnozowanych, to 160 osób włączonych do leczenia miało 110 rzutów, a po roku tylko 14. W grupie 40 pacjentów nowo zdiagnozowanych w roku poprzedzającym włączenie do leczenia DMF rzutów było 15, a w grupie, w której zmieniono terapię na ten lek — 12. Po roku leczenia w grupie pacjentów nowo zdiagnozowanych wystąpił 1 rzut, a w grupie, w której zmieniono terapię — 9.

„Obecnie w ośrodku krakowskim fumaran dimetylu jest stosowany jako lek I linii u chorych na SM. Wybiera go większość pacjentów. Tylko grupa kobiet z planami prokreacyjnymi wybrała octan glatirameru” — podsumował Stanislaw Rusek.
Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. Norberta Barlickiego UM w Łodzi
Dr n. med. Małgorzata Siger z Oddziału Klinicznego Neurologii łódzkiego szpitala skupiła się na omówieniu profilu bezpieczeństwa DMF, sprawdzanego w badaniach międzynarodowych. Kliniczną i neuroradiologiczną skuteczność fumaranu dimetylu potwierdzono w badaniu DEFINE, a w badaniach klinicznych 3 fazy DEFINE i CONFIRM zwrócono uwagę na jego bezpieczeństwo.

Zaobserwowano, że takie objawy niepożądane, jak uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe występowały u ok. 10 proc. badanych, częściej w grupach leczonych BG-12 (fumaran dimetylu) w porównaniu z placebo. Uległy one istotnemu obniżeniu po miesiącu leczenia. Przy dawce 2 x 240 mg objawy niepożądane występowały u 96 proc. pacjentów. W drugim z wymienionych badań przy tej samej dawce leku wyniki były podobne — te same i podobnie nasilone objawy niepożądane miało ok. 90 proc. pacjentów.
W analizie zintegrowanej wyników obu tych badań zwrócono uwagę na występujące w pierwszych miesiącach objawy gastryczne, a także na ich ustępowanie, zwłaszcza po 3 miesiącach terapii. Wskaźnik limfopenii po pół roku leczenia w analizie zintegrowanej wynosił 2,5 proc., z czasem liczba limfocytów utrzymywała się na stałym poziomie.

Kontynuacją omówionych badań była długoletnia obserwacja ENDORSE, której wyniki dotyczące bezpieczeństwa DMF są porównywalne z wcześniej wymienionymi. Podwyższone enzymy wątrobowe występowały przejściowo u niewielkiego odsetka pacjentów.

Dwa badania bezpieczeństwa tego leku typu „real world” odpowiadały na pytanie, czy jest on bezpieczny w codziennym stosowaniu, innym niż reżyserowane w warunkach klinicznych. Badanie niemieckie — trwające 1 rok— pokazało, że objawy niepożądane występują u 22 proc. pacjentów, (najczęstsze ze strony przewodu pokarmowego, limfopenia i zaczerwienienie skóry). W drugim badaniu — półrocznym — objawy niepożądane wystąpiły u ok. 40 proc. uczestniczących (enzymy wątrobowe były podwyższone u 2,5 proc.).

Dwa doniesienia z kongresu ECTRIMS (The European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis 2017) dotyczyły porównania 2 preparatów doustnych — fumaranu dimetylu i teraflunomidu. U chorych leczonych DFM najczęstszym objawem niepożądanym było zaczerwienienie skóry, mniej częstym objawy gastryczne. W badaniu portugalskim, porównującym te same leki, zaczerwienienie skóry występowało rzadziej, a zaburzenia gastryczne zdecydowanie częściej u osób leczonych DFM.

Po rejestracji fumaranu dimetylu w Stanach Zjednoczonych przeprowadzono analizę objawów niepożądanych w postaci zaburzeń gastrycznych. Wyniki 12-tygodniowego badania były podobne do wyników analizy zintegrowanej: u pacjentów leczonych DMF — w próbie typu real life — objawy występują, są intensywne, ale zanikają po 1-3 miesiącach terapii. W badaniu niemieckim o tej samej metodologii najczęściej zgłaszano objawy gastryczne w 3.-4. tygodniu terapii, potem ustępujące. 36 proc. pacjentów zdecydowało się zakończyć terapię ze względu na bardzo intensywne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Limfopenię u pacjentów odnotowano na początku terapii, ale już po miesiącu po odstawieniu leku nastąpił wzrost liczby limfocytów, co świadczy o tym, że uszkodzenie szpiku spowodowane lekiem nie jest trwałe, lecz przejściowe.

Po roku leczenia fumaranem dimetylu w ramach programu NFZ w Oddziale Klinicznym Neurologii w łódzkim szpitalu zanalizowano profil bezpieczeństwa leku. Leczonych nim jest 79 pacjentów, w tym 26 nowo zdiagnozowanych, u 53 zamieniono leczenie z innego leku na DMF. W ciągu roku 82 proc. pacjentów zgłaszało działania niepożądane; w grupie nowo zdiagnozowanych wystąpiły one u 46 proc., w grupie zmiany dotychczasowego leku — u 54 proc. Najczęstsze były zaburzenia gastryczne, nie odnotowano zaczerwienienia skóry, limfopenię zaś sporadycznie. Najczęstsze i najbardziej intensywne objawy uboczne występują w pierwszych 3 miesiącach terapii, od 4 miesiąca są coraz rzadsze, po roku są sporadyczne albo nieobecne.

Zestawiono wyniki objawów niepożądanych z badań klinicznych i badań typu „real world”. W badaniach rejestracyjnych częstość występowania wszystkich objawów charakteryzuje pewna stałość — 55 proc. W badaniach real life, gdzie nie można robić porównań head to head, obowiązuje inna metodologia, stawiane są inne pytania. I uzyskuje się dużą rozbieżność częstości występowania działań niepożądanych, np. gastrycznych — w badaniach klinicznych zgłasza je stały procent pacjentów, a w tych typu „real world” — te odsetki są różne.

U 86 proc. pacjentów były objawy gastryczne, ale tylko w pierwszym okresie leczenia (co jest porównywalne do wyniku 88,4 proc. w badaniu amerykańskim), od 4. miesiąca obserwowano ich rzadsze występowanie. W badaniach klinicznych stały odsetek pacjentów miał objawy zaczerwienienia skóry, w badaniach „real life” był duży rozrzut wysokości tego odsetka. By zapobiegać występowaniu objawów niepożądanych, pacjent otrzymuje dokładne instrukcje, jak ma przyjmować lek: nie na czczo, zawsze po posiłku i to dobrze zbilansowanym węglowodanowo-białkowo-tłuszczowo.

Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

Lek. Wojciech Wicha z II Kliniki Neurologicznej IPiN mówił o niewielkich doświadczeniach swego ośrodka w stosowaniu fumaranu dimetylu u chorych na SM. Nawiązał do ostatniego kongresu ECTRIMS, gdzie przedstawiono podsumowanie badania rejestracyjnego DFM — ENDORSE. „Wyniki pokazały, że u nowo zdiagnozowanych pacjentów długo utrzymuje się skuteczność DMF, zarówno w zmniejszeniu rocznej liczby rzutów po przejściu na DMF osób leczonych wcześniej placebo, jak i w odniesieniu do niepełnosprawności, potwierdzonej w kolejnych badaniach. Mimo iż pacjenci są leczeni w formie otwartej, różnica na korzyść chorych otrzymujących DMF w ramach I linii utrzymuje się po 7 latach terapii” — mówił Wojciech Wicha.

Obecnie w II Klinice Neurologicznej IPiN jest pod opieką lekarzy 103 chorych na stwardnienie rozsiane leczonych DMF. Większość z nich została w I kwartale leczenia przestawiona z leków pierwszoliniowych na DMF (nie na leki równorzędne, jak octan glatirameru i interferon), czekając na spełnienie warunków wejścia do leczenia II linii. „Wszyscy pacjenci dobrze tolerują leczenie, 3 poprosiło o powrót do leków iniekcyjnych z powodu długotrwałych objawów gastrycznych. Nie zaobserwowano przedłużonej limfopenii” — ocenił Wojciech Wicha.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.