Stwardnienie rozsiane jest chorobą, której patomechanizm nadal nie jest dokładnie poznany. W związku z tym, że stale odkrywamy nowe elementy w zakresie mechanizmu rozwoju choroby, pojawiają się też nowe, potencjalne punkty uchwytu terapii. Ponadto leki, którymi aktualnie dysponujemy (zarówno w kraju, jak i na świecie), mają jedynie ograniczony wpływ na przebieg choroby i jej postęp, choć z roku na rok „krajobraz” terapeutyczny SM poszerza się o nowe preparaty. 

Nowo zarejestrowany w terapii SM daklizumab charakteryzuje innowacyjny, podwójny mechanizm działania. Na czym on polega?

Wszystkie terapie zarejestrowane w leczeniu SM są oparte na wpływie na układ immunologiczny (tzw. immunomodulacja). Niektóre z nich mają ściśle określony punkt uchwytu (np. przeciwciała monoklonalne), podczas gdy mechanizm działania innych nie jest do końca sprecyzowany. Daklizumab (Zinbryta) to nowa cząsteczka zarejestrowana w leczeniu SM w ubiegłym roku, w Polsce jeszcze niedostępna w ramach refundacji. Innowacyjny mechanizm działania leku opiera się na regulacji zarówno odpowiedzi immunologicznej wrodzonej, jak i nabytej za pośrednictwem szlaku interleukiny 2 (IL-2). Lek nie tylko hamuje niekorzystne efekty nadmiernego pobudzenia układu immunologicznego (blokada aktywacji autoreaktywnych limfocytów T), ale też wywiera korzystny wpływ regulatorowy (pobudzenie ekspansji tzw. komórek NK CD56bright, których liczba naturalnie wzrasta np. u kobiet w ciąży).

Podobno daklizumab jest jednym z najbardziej przebadanych klinicznie leków?

Rzeczywiście, ekspozycja pacjentów na lek w badaniach klinicznych z daklizumabem była wysoka, obejmowała bowiem 2236 pacjentów i 5214 osobolat. Tak duża baza danych pozwala na precyzyjną ocenę stosunku bezpieczeństwa i ryzyka związanego z terapią.

Czy lek istotnie hamuje aktywność rzutową choroby?

Skuteczność daklizumabu oceniano w dwóch zasadniczych badaniach klinicznych: SELECT, w którym porównywano go z placebo, oraz DECIDE, w którym daklizumab porównywano z interferonem beta-1a, stosowanym domięśniowo raz w tygodniu, a więc z zarejestrowanym w leczeniu SM lekiem o uznanej skuteczności. Wykazano, że daklizumab istotnie hamuje aktywność rzutową choroby. W porównaniu z interferonem beta-1a daklizumab redukował znamiennie roczny wskaźnik rzutów o 45 proc.

Jak ten lek wpływa na redukcję aktywności radiologicznej choroby?

Aktywność radiologiczna SM jest z reguły wyższa niż aktywność kliniczna mierzona liczbą rzutów. Nowe lub powiększające się zmiany hiperintensywne w sekwencji T2, nowe zmiany hipointensywne w T1 (nieodwracalna utrata aksonów) i nowe zmiany aktywne, a więc wzmacniające się po podaniu kontrastu w sekwencji T1 tomografii rezonansu magnetycznego — to wszystko wykładniki aktywności choroby, nawet jeśli klinicznie pozostają nieujawnione. Ważne jest, aby lek hamował nie tylko częstość rzutów, ale i aktywność radiologiczną SM. W badaniu DECIDE stwierdzono, że daklizumab w porównaniu z interferonem beta-1a redukował liczbę nowych/powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2 — zależnych o 54 proc., zmniejszał liczbę ognisk hipointensywnych w obrazach T1 — zależnych o 52 proc. oraz ograniczał ryzyko powstania zmian aktywnych aż o 75 proc.

U których pacjentów lek ten może mieć najkorzystniejsze zastosowanie? 

Zgodnie z europejską rejestracją, daklizumab zalecany jest do stosowania w postaci SM przebiegającej z rzutami. Rejestracja zatem nie precyzuje, jakie miejsce powinien zajmować daklizumab w drabinie terapeutycznej. Z kolei według amerykańskiej FDA, daklizumab może być stosowany jako terapia kolejnej linii wobec nieskuteczności dwóch lub więcej innych leków. Wydaje się więc, że także w naszych warunkach daklizumab mógłby mieć zastosowanie po niepowodzeniu terapii standardowej (tzw. pierwszej linii) lub w postaci SM o agresywnym przebiegu. Prawdopodobnie byłaby to też korzystna opcja dla pacjentów z SM dotychczas leczonych natalizumabem (lek II linii), u których wzrosło ryzyko powikłań terapii ze względu na serokonwersję w zakresie wirusa JC, z indeksem wskazującym na wysokie ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). W takiej sytuacji zamiana na inny lek immunosupresyjny może być ryzykowna w kontekście PML, natomiast zastosowanie terapii tzw. pierwszej linii może okazać się mało skuteczne.

Dlaczego w terapii SM czas odgrywa tak wielką rolę?

We wczesnym etapie stwardnienia rozsianego obserwujemy u chorych znaczną różnorodność tempa progresji niepełnosprawności, podczas gdy po osiągnięciu niepełnosprawności rzędu 3 pkt w skali EDSS choroba postępuje u wszystkich w porównywalnym tempie. Na tym etapie leczenie immunomodulujące może dawać największe korzyści. Wraz z czasem trwania choroby możliwości kompensacyjne ośrodkowego układu nerwowego wyczerpują się i dochodzi do kumulacji nieodwracalnych uszkodzeń, co istotnie ogranicza potencjał efektywności terapii. Dlatego wczesne leczenie jest kluczowe dla modyfikacji niekorzystnego przebiegu choroby.

Czy daklizumab znalazł się w schematach leczenia SM w Polsce?

Daklizumab nie jest jeszcze dostępny w ramach programu terapeutycznego leczenia SM w Polsce. Jeśli lek będzie podlegał refundacji, wówczas moglibyśmy go stosować zgodnie z rejestracją, wzorem innych krajów prawdopodobnie jako lek drugiej linii — wobec nieskuteczności wcześniejszych terapii lub w szybko postępującej agresywnej postaci SM.

 

O kim mowa

Dr n. med. Alicja Kalinowska--Łyszczarz pracuje w Zakładzie Neurochemii i Neuropatologii Katedry i Kliniki Neurologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.